Исследователи из Вашингтонского университета, Института онкологических исследований Фреда Хатчинсона и Медицинского института Говарда Хьюза работали вместе над анализом ложноположительных результатов новейших пренатальных генетических скринингов.
Доктор.
Хилари Гэммилл, доцент кафедры акушерства и гинекологии UW и научный сотрудник Научно-исследовательского института рака Фреда Хатчинсона, и доктор. Джей Шендур, профессор геномных наук Университета штата Вашингтон, является старшими авторами исследования. Ведущие авторы – Мэтью В. Снайдер, аспирант Университета штата Калифорния в области генома, и доктор. Лавон Симмонс, бывший научный сотрудник UW в области медицины матери и плода.
Новые пренатальные генетические скрининги позволяют анализировать внеклеточную ДНК, циркулирующую в крови матери во время беременности. Эти тесты более безопасны и менее инвазивны, чем забор жидкости, окружающей плод в матке.
В настоящее время анализы крови обычно предлагаются беременным женщинам, чье потомство может столкнуться с большей вероятностью определенных генетических заболеваний, таких как трисомии хромосом, которые чаще встречаются у детей, рожденных от матерей более старшего возраста.
В трисомии есть три копии определенной хромосомы вместо обычных двух. Некоторые трисомии, такие как синдромы Эдвардса и Патау, вызывают опасные для жизни проблемы со здоровьем и имеют высокий уровень мертворождения и смертности новорожденных.
На основании предыдущих исследований, новые скрининговые тесты, как сообщается, обладают высокой точностью при беременностях с высоким риском анеуплоидии (лишние или отсутствующие хромосомы), а также при беременностях с низким риском.
Однако общее снижение частоты неравномерного количества хромосом при беременностях с низким уровнем риска ограничивает положительную прогностическую ценность этих неинвазивных пренатальных скрининговых тестов.
Исследователи хотят понять, почему возникают ложноположительные результаты, чтобы их можно было свести к минимуму.
«В настоящее время причины ложноположительных результатов недостаточно изучены», – отметили исследователи. Было предложено много объяснений: у матери может быть мозаицизм, то есть клетки ее тела могут быть разными по своему генетическому составу, или у нее может быть необнаруженная опухоль, или она могла изначально вынашивать близнецов, но один эмбрион исчез, или тест не был проведен должным образом.
Тем не менее, лишь в небольшом количестве случаев фактическая причина ложного срабатывания была выявлена.
Снайдер, Симмонс, Гэммилл, Шендуре и их коллеги изучили случаи четырех женщин, чьи результаты пренатального скрининга показали наличие трисомии.
У одного был положительный тест на трисомию 13, а у других – на трисомию 18. Дополнительное тестирование во время беременности показало, что малыши развиваются нормально. Младенцы родились здоровыми и без прогнозируемого состояния.
Анализ ДНК матерей показал, что у двух из них были дублированные участки на собственной 18-й хромосоме.
Это называется вариантом числа копий: люди могут различаться по количеству повторов определенных сегментов своего генома.
На основе этого открытия исследователи смоделировали влияние различных размеров вариантов числа копий на хромосомы 13, 18 и 21. Исследователи рассмотрели несколько факторов при расчете влияния дублированных участков хромосом на риск получения ложноположительных результатов неинвазивного пренатального генетического скрининга.
В зависимости от размера варианта числа копий, количества ДНК плода в кровообращении матери и того, унаследовал ли плод вариант числа копий от матери, это может иметь большее или меньшее влияние на результаты скрининга.
«Подход, используемый в скрининговых тестах, предполагает, что каждая женщина несет одинаковую долю генетического материала на данной хромосоме», – пояснили исследователи. Фактически, они указали, что хромосомы незначительно различаются по составу и размеру от человека к человеку из-за унаследованных или спонтанно возникающих делеций или дупликаций участков генома.
Исследователи добавили, что в человеческой популяции более длинные хромосомы, такие как хромосома 13 и хромосома 18, чаще имеют большие области дупликации, чем более мелкие, такие как хромосома 21. Эти удлиненные хромосомы с большей вероятностью дадут ложноположительный результат при пренатальном скрининге на трисомию.
Исследователи оценили, исходя из частоты, с которой возникают различия в количестве повторяющихся регионов в образцах генома среди большой европейской популяции, что варианты материнского числа копий могут существенно способствовать повышенному риску ложноположительных результатов.
Изучая свои выводы, исследователи сделали несколько технических предложений о том, как можно улучшить скрининговые тесты, чтобы уменьшить количество ложноположительных результатов. Они также подчеркнули, что из-за ограничений анализа крови необходимы последующие диагностические исследования.
«Последствия ложноположительных результатов скрининга выходят за рамки клинических рисков и финансовых затрат на диагностическое тестирование, – писали исследователи, – и включают потенциально существенный психологический стресс для пациентов.«Они добавили, что моделирование, выполненное в их исследовании, основанное на частотах вариантов числа копий в масштабах всей популяции, дает начальные оценки, на которых могут быть основаны более крупные и более точные исследования.