Исследование было опубликовано 5 августа 2013 г. в журнале Nature Genetics.
«Рак полагается на гены-драйверы, чтобы оставаться раком, и гены-драйверы являются лучшими мишенями для терапии», – сказал Антонио Явароне, доктор медицины, профессор патологии и неврологии Медицинского центра Колумбийского университета и главный автор исследования.
"Как только вы узнаете водителя в конкретной опухоли и попадете в нее, рак исчезнет. Мы думаем, что наше исследование выявило подавляющее большинство факторов, влияющих на глиобластому, и, следовательно, составило список наиболее важных целей для разработки лекарств от глиобластомы и основы для индивидуального лечения рака мозга."
По словам Анны Ласорелла, доктора медицины, доцента кафедры педиатрии, патологии и клеточной биологии CUMC, в ближайшее время персонализированное лечение может стать реальностью примерно для 15 процентов пациентов с глиобластомой.
«Это исследование – вместе с нашим прошлогодним исследованием, которое может привести к новому лечению рака головного мозга – показывает, что около 15 процентов глиобластом вызваны генами, на которые можно воздействовать с помощью доступных в настоящее время одобренных FDA препаратов», она сказала. "Нет причин, по которым эти пациенты не могли получать эти препараты в настоящее время в ходе клинических испытаний."
Новый метод биоинформатики отличает гены-драйверы от других мутаций
В любой отдельной опухоли могут быть мутированы сотни генов, но отличить мутации, вызывающие рак, от мутаций, не оказывающих эффекта, было давней проблемой для исследователей.
Команда из Колумбии использовала сочетание высокопроизводительного секвенирования ДНК и нового метода статистического анализа для создания короткого списка кандидатов в драйверы. Массовое исследование почти 140 опухолей головного мозга позволило секвенировать ДНК и РНК каждого гена в опухолях, чтобы выявить все мутации в каждой опухоли. Статистический алгоритм, разработанный соавтором Раулем Рабаданом, доктором философии, доцентом кафедры биомедицинской информатики и системной биологии, затем был использован для определения мутаций, которые, скорее всего, являются мутациями-драйверами.
Алгоритм отличается от других методов отличия драйверов от других мутаций тем, что он учитывает не только то, как часто ген мутирует в разных опухолях, но и способ, которым он мутирует.
«Если одна копия гена в опухоли мутирована в одной точке, а вторая копия мутирована другим способом, существует более высокая вероятность того, что ген является драйвером», – сказал доктор. Иавароне сказал.
Анализ выявил 15 генов-драйверов, которые ранее были идентифицированы в других исследованиях, что подтверждает точность метода, и 18 новых генов-драйверов, которые никогда не были связаны с глиобластомой.
Примечательно, что некоторые из наиболее важных кандидатов среди 18 новых генов, такие как LZTR1 и дельта-катенин, были подтверждены в качестве генов-драйверов в лабораторных исследованиях с участием раковых стволовых клеток, взятых из опухолей человека и исследованных в культуре, а также после того, как они были имплантирован мышам.
Новая модель индивидуального лечения рака
Поскольку опухоли пациентов питаются разными генами-драйверами, исследователи говорят, что для того, чтобы персонализированное лечение глиобластомы стало реальностью, потребуется сложный анализ.
Во-первых, все гены опухоли пациента должны быть секвенированы и проанализированы, чтобы идентифицировать ген-драйвер.
«В некоторых опухолях очевидно, что является драйвером, но в других сложнее определить», – сказал д-р.Iavarone.
После того, как кандидат в водителя определен, он должен быть подтвержден лабораторными исследованиями с использованием раковых стволовых клеток, выделенных из опухоли пациента.
Около 15 процентов генов-драйверов глиобластомы могут быть нацелены с помощью доступных в настоящее время лекарств, что позволяет предположить, что в ближайшем будущем возможно индивидуальное лечение для некоторых пациентов. Персонализированная терапия для пациентов с глиобластомой может быть достигнута путем выделения наиболее агрессивных клеток из опухоли пациента и определения гена-водителя, ответственного за рост опухоли (разные опухоли будут управляться разными генами).
Затем лекарства можно тестировать на изолированных клетках, чтобы найти наиболее многообещающего кандидата. На этом изображении мутация гена, приводящая к злокачественной опухоли, заменена нормальным геном, превращая злокачественные клетки обратно в нормальные клетки мозга.
Изображение: Анна Ласорелла.
«Раковые стволовые клетки являются наиболее агрессивными клетками опухоли и критическими клеточными мишенями для лечения рака», – сказал д-р. Ласорелла. "Лекарства, которые доказали свою эффективность в поражении генов-драйверов раковых стволовых клеток и замедлении роста рака в клеточных культурах и на животных моделях, затем будут испытаны на пациентах."
Для некоторых пациентов уже возможно индивидуальное лечение
Для 85 процентов известных факторов, вызывающих глиобластому, ни одно лекарство, направленное против них, еще не одобрено.
Но команда Колумбийского университета обнаружила, что около 15 процентов пациентов, опухоли которых вызваны определенными слияниями генов, доступны одобренные FDA препараты, нацеленные на эти факторы.
Исследование показало, что у половины этих пациентов опухоли вызваны слиянием гена EGFR и одного из нескольких других генов. Слияние делает EGFR – фактор роста, уже вовлеченный в рак, – гиперактивным; гиперактивный EGFR вызывает рост опухоли в этих глиобластомах.
«Когда присутствует это слияние генов, опухоли становятся зависимыми от него – они не могут жить без него», – сказал доктор. Иавароне сказал. «Мы думаем, что пациенты с этим слиянием могут выиграть от ингибиторов EGFR, которые уже есть на рынке. В нашем исследовании, когда мы давали ингибиторы мышам с этими глиобластомами человека, рост опухоли сильно подавлялся."
У других пациентов есть опухоли, которые несут слияние генов FGFR (рецептор фактора роста фибробластов) и TACC (трансформирующая кислотная спиральная спираль), о чем впервые сообщила команда Колумбии в прошлом году. Этим пациентам могут быть полезны ингибиторы киназы FGFR.
Предварительные испытания этих препаратов (для лечения других форм рака) показали, что они имеют хороший профиль безопасности, что должно ускорить тестирование у пациентов с глиобластомой.