Повреждение ДНК также играет роль в состояниях, называемых прогерией, которые вызывают преждевременное старение. У пациентов с прогерией есть мутации в генах, ответственных за восстановление повреждений ДНК. Теперь исследователи из Пенсильванского университета определили молекулярную связь между повреждением ДНК, клеточным старением и преждевременным старением.
Поиск ключевых игроков может привести к терапевтическим целям по противодействию некоторым негативным эффектам прогерии и, возможно, даже по предотвращению эффектов естественного старения.
В исследовании, опубликованном в журнале Cell Reports, более подробно рассматривается химический посредник интерферона – молекула, которая естественным образом вырабатывается организмом в ответ на вторжение патогенов, таких как вирусы. Команда Пенна обнаружила, что передача сигналов интерферона усиливается в ответ на разрывы двухцепочечной ДНК и что эта передача сигналов побуждает клетки вступать в стадию старения.
Однако, когда исследователи из Пенсильвании инактивировали пути передачи сигналов интерферона на мышиной модели прогерии, они смогли продлить жизнь животных. Эти мыши были более плодовитыми, имели меньше седых волос и были крупнее и крепче, чем животные, у которых путь интерферона все еще был активен.
«Наши результаты предполагают, что некоторые эффекты повреждения ДНК можно контролировать, возможно, локально блокируя передачу сигналов интерферона», – сказал Серж И. Фукс, старший автор исследования и профессор клеточной биологии в Школе ветеринарной медицины Пенсильвании.
Соавторами исследования были Кристофер Дж. Ленгнер, доцент Penn Vet, и Роджер А. Гринберг и Ф. Брэд Джонсон, доценты Медицинской школы Перельмана Пенна.
Ведущими авторами были Цюцзин Ю и Юлия В. Катлинская Penn Vet.
Хотя основная роль интерферона заключается в том, чтобы помочь клеткам реагировать на патогены, Фукс и его коллеги начали рассматривать растущее количество доказательств связи интерферона с повреждением ДНК.
Предыдущие исследования показали, что у людей с аутоиммунными заболеваниями, для которых характерна активация передачи сигналов интерферона, также наблюдается накопление разрывов цепи ДНК. И лечение рака, такое как химиотерапия и облучение, которые вызывают повреждение ДНК, также приводят к усилению передачи сигналов интерферона.
«Известно, что если вы добавите повреждающий ДНК агент в достаточно высокой концентрации, вы вызовете выработку интерферона», – сказал Фукс, который также является директором Центра сравнительной онкологии Мари Лоу при Penn Vet. «Но мы не знали, было ли повреждение ДНК само по себе, что привело к индукции интерферона, или какой-то другой аспект убиваемых клеток привел к индукции."
Команда Пенна впервые изучила влияние повреждения ДНК на передачу сигналов интерферона. Используя экспериментальную методику, разработанную ранее Роджером Гринбергом и его лабораторией, которая создает двухцепочечные разрывы в ДНК без химиотерапии или облучения, исследователи обнаружили, что уровни интерферонового белка IFN? и репортерная молекула, связанная с продуцированием интерферона, IRF7, оба выросли.
Команда Penn также обнаружила значительно более высокие уровни IFN? экспрессия в старых клетках пациентов с прогерией, а также у мышей с мутацией, вызывающей состояние, подобное прогерии.
Использование препарата, блокирующего IFN? вызывает старение меньшего числа клеток, что позволяет предположить, что старение было вызвано передачей сигналов интерферона, вызванной повреждением ДНК.
Считается, что одна из причин, по которой старение приводит к характерным изменениям старения, заключается в том, что оно влияет на стволовые клетки, которые обычно служат для пополнения популяций здоровых клеток. Более ранние исследования показали, что мыши, лишенные гена Terc, который является ключом к восстановлению ДНК, имеют более низкую функцию стволовых клеток и преждевременно стареют, теряя фертильность и развивая чешуйчатую кожу, серый мех и сморщенные сгорбленные тела.
У этих мышей также есть аномалии в тканях кишечника, на которых, как известно, сильно влияет отказ стволовых клеток.
В качестве финального теста in vivo исследователи скрестили мышей с дефицитом Terc с животными, также лишенными рецептора интерферона. У этих животных уменьшились признаки преждевременного старения; они были более плодовитыми, имели меньше седых волос, были крупнее и в среднем жили дольше, чем мыши, лишенные только Terc.
«Мы могли бы спасти большинство этих фенотипов, отменив передачу сигналов интерферона, – сказал Фукс, – показывая, что существует существенная роль интерферона в старении, вызванная стойким повреждением ДНК."
Для людей, которые страдают от эффектов ускоренного старения после прохождения таких процедур, как облучение, повреждающее ДНК, или которые страдают от острого радиационного отравления, эти результаты намекают на новые методы лечения.
«Возможно, их проблемы можно было бы решить, если бы мы нейтрализовали интерферон локально», – сказал Фукс.
Хотя текущее исследование не имеет прямого отношения к нормальному старению у здоровых людей, Фукс говорит, что будущие исследования могут пролить свет на способы смягчения его негативных последствий.
«Поскольку естественное старение связано с повреждением ДНК, которое мы накапливаем в течение нашей жизни, и со снижением функций стволовых клеток, наша кожа также не восстанавливается, наши кости не держатся так хорошо, как раньше.
Есть основания для будущих исследований роли интерферона в нормальном старении."
В более общем плане, сказал Фукс, результаты подчеркивают, что интерферон является своего рода «хранителем генома»."
"Он работает на разных уровнях: для отдельной клетки, защищая ее от вирусов, которые могут изменить ее генетическую информацию; для многоклеточного организма, предотвращая размножение генетически измененных клеток в результате старения; и для общества, снижая фертильность лица, несущие поврежденный геном."