В течение многих лет хорошо зарекомендовавшая себя наука детализировала тонкости того, как клетки изменяют функцию после получения химических сигналов от гормонов, нейротрансмиттеров или даже лекарств.
Известно, что рецепторы вне клеток запускают процесс передачи сигналов, который предупреждает белки, которые запускают каскад событий, ведущих к желаемому ответу, за которым следует механизм десенсибилизации, который позволяет клеткам вернуться к исходному уровню.
Однако в последние годы этот процесс продемонстрировал дополнительную сложность, которая, казалось, бросает вызов основополагающим предположениям, особенно в отношении того, как и где эти сигналы могут возникать в клетке.
Теперь исследователи из Duke Health под руководством Роберта Лефковица, М.D., Сообщите, что они, кажется, решили эту загадку.
Лефковиц, Джеймс Б. Герцог, профессор медицины в Университете Дьюка и исследователь Медицинского института Говарда Хьюза, разделили Нобелевскую премию по химии 2012 года за описание сигнальных молекул клеток и определение фундаментальной науки о том, как методы лечения, такие как бета-блокаторы и антигистаминные препараты, могут использовать их с пользой.
В исследовании, опубликованном в августе. 4 в журнале Cell, Lefkowitz – вместе с соавторами Alex R. B. Томсен и Томас Дж.
Кэхилл III и его коллеги – описывают новую парадигму того, как класс рецепторов клеточной поверхности, известный как G-белковые рецепторы (GPCR), активирует сигнальный механизм клеток.
Классически было известно, что GPCR, расположенные вдоль плазматической мембраны внутри клетки, активируют G-белки, которые представляют собой молекулярные переключатели, которые передают сигналы от внешних источников внутрь клетки, сообщая клетке, как функционировать.
За процессом активации следует десенсибилизация во главе с белком, называемым бета-аррестином, который связывается с рецептором, блокируя дальнейшую активацию G-белков и вытягивая рецептор внутрь клетки в процессе, называемом интернализацией или эндоцитозом. Конечным результатом этих двух процессов является подавление сигналов рецептора, позволяющее клеточной функции вернуться к статус-кво.
Однако в последние годы ученые узнали, что некоторые GPCR продолжают передавать сигналы G-белкам даже после того, как был задействован бета-аррестин и рецепторы были интернализованы в клеточных компартментах, называемых эндосомами. Эти наблюдения поставили под сомнение известную схему.
Команда Лефковица, используя множество биохимических, биофизических и клеточных методов, описывает существование, функциональность и архитектуру ранее неизвестных супраструктур рецепторов, которые они назвали «мегаплексами»."
Эти мегаплексы отличаются от типичных сочетаний рецепторов и бета-аррестина, связываясь одновременно через свою центральную область с G-белком и через хвостовую область с бета-аррестином. Поскольку бета-аррестин взаимодействует только с хвостом рецептора, вся внутренняя поверхность рецептора обнажена, что позволяет рецептору продолжать активировать G-белок.
«Формирование таких мега-сплетений объясняет, как G-белки могут продолжать посылать сигналы после их интернализации GPCR», – сказал Лефковиц. "Это открывает целый мир возможностей, которые еще предстоит изучить, чтобы манипулировать этой двойственностью сигналов извне и внутри клетки с терапевтической пользой."
Со-ведущий автор Томсен сказал, что некоторые предыдущие исследования показали, что клетки по-разному реагируют, когда передача сигналов G-белка происходит из разных клеточных компартментов.
«В результате фармацевтические препараты, разработанные в будущем, если они будут способны регулировать передачу сигналов в определенных компартментах, могут лучше лечить определенные заболевания, имея при этом меньше побочных эффектов», – сказал Томсен.
Он добавил, что такие исследования находятся в зачаточном состоянии, а до клинических применений уйдут годы.