«Мы считаем, что наши открытия научат нас строить сложные биологические структуры, такие как AAV (аденоассоциированные вирусы)», – сказал старший автор исследования Люк Х. Ванденберге, Массачусетс. Глаз и ухо и отделение офтальмологии Гарвардской медицинской школы. "На основе этих знаний мы надеемся разработать вирусы следующего поколения для использования в качестве векторов в генной терапии."
Учитывая его базовую природу, вирус может быть идеальной системой доставки для генной терапии. Чтобы выжить, вирус должен проникнуть в организм хозяина незамеченным и передать свой генетический материал в клетки хозяина, где он будет использовать хозяина для репликации и размножения.
Воспользовавшись этим, исследователи могут вставить терапевтические гены в вирус, а затем использовать вирусы для доставки генов в соответствующие клетки или ткани внутри человеческого тела.
До сих пор AAV, используемые для генной терапии, были выбраны из вирусов, которые естественным образом циркулируют в человеческой популяции.
Если пациенты подверглись воздействию вируса, их тела, вероятно, распознают вирус, атакуют и уничтожают его, прежде чем он сможет оказать лечение. Разработка новых доброкачественных вирусов может сделать вирусы неузнаваемыми и увеличить число людей, для которых данная генная терапия будет работать.
Однако усилия по разработке улучшенных AAV были заблокированы сложной структурой этих вирусов.
Подобно кусочкам мозаики, каждый белок в оболочке вируса должен идеально сочетаться друг с другом, чтобы вирус мог нормально функционировать. Изменение белков в одной части вируса для достижения определенного преимущества, такого как более эффективный перенос генов или снижение распознавания иммунными клетками хозяина, может в конечном итоге привести к разрушению структурной целостности всей оболочки.
Чтобы преодолеть эту проблему, Ванденберге и его коллеги из Гарвардской медицинской школы, Института исследования глаза Шепенса и Массачусетского технологического института.
Глаз и Ухо обратились за советом к истории эволюции. Со временем предки AAV претерпели ряд изменений, которые сохранили структурную целостность вируса, при этом слегка изменив некоторые его функции. Исследователи смогли воссоздать эволюционный график изменений и построить в лаборатории девять синтетических вирусов-предков.
Самый древний Anc80 при введении мышам успешно воздействовал на печень, мышцы и сетчатку, не вызывая токсических побочных эффектов.
В будущих исследованиях исследователи будут охарактеризовать взаимодействие между вирусом и хозяином на протяжении всей эволюции и продолжат поиск улучшенных векторов для клинического применения.
Они также изучат потенциал Anc80 для лечения заболеваний печени и слепоты сетчатки. «Векторы, разработанные и охарактеризованные в этом исследовании, демонстрируют уникальную и мощную биологию, которая оправдывает их рассмотрение для применения в генной терапии», – говорит Ванденберг.