«Достижения в области технологий геномики и возможности коллективной науки позволили нам определить причину этого очень редкого заболевания через 35 лет после того, как оно было впервые описано доктором. Джон Кэри и его коллеги из Университета штата Юта, – сказал директор Национального института здравоохранения Фрэнсис С. Коллинз, М.D., Ph.D., соавтор исследования.
«Это открытие улучшит способность врачей диагностировать это заболевание и предложит семьям точные генетические консультации и лечение», – сказала Ирини Маноли, M.D., Ph.D., со-ведущий автор, ученый-терапевт и штатный врач отделения медицинской геномики и метаболической генетики в Национальном исследовательском институте генома человека (NHGRI), входящем в состав NIH.
Людям, страдающим CFZS, иногда ошибочно диагностируют синдром Мебиуса, еще одно очень редкое заболевание, характеризующееся параличом лицевого нерва.
Доктор. Маноли сказал, что обнаружение того факта, что дефицит клеточно-клеточного слияния может привести к врожденным миопатиям (наследственным мышечным заболеваниям), открывает новый путь исследований методов лечения CFZS и других мышечных заболеваний и инструментов для регенерации мышц. «Кроме того, – сказала она, – этот редкий генетический синдром позволяет по-новому взглянуть на влияние развития мышц на формирование черепно-лицевых и скелетных костей."
Помимо NHGRI, участниками исследования были исследователи из Национального института неврологических расстройств и инсульта (NINDS), Клинического центра NIH, Бостонской детской больницы при Гарвардском университете, медицинской школы Икана на горе Синай в Нью-Йорке, Университета им.
Юта в Солт-Лейк-Сити и Университет Отаго в Данидине, Новая Зеландия. Исследование стало результатом трехлетней работы Консорциума по исследованию синдрома Мебиуса при поддержке NIH и Фонда синдрома Мебиуса.
Целью исследования было узнать больше о генетике и клинических характеристиках синдрома Мебиуса и других нарушений врожденной слабости лица.
С этой целью консорциум направил в Клинический центр NIH 63 человека, страдающих синдромом Мебиуса и другими наследственными нарушениями слабости лица, и их семьи для подробных мультисистемных оценок, включая исследования изображений мозга и мышц и биопсию мышц. Исследователи сотрудничали в рамках возможностей для совместных исследований в Клиническом центре NIH, нового механизма финансирования, который побуждает исследователей очно и заочно работать вместе в Клиническом центре NIH.
Исследователи выполнили подробное фенотипирование (выявление физических признаков, являющихся результатом последовательности ДНК). Они также использовали самые современные геномные инструменты, в том числе секвенирование экзома ДНК крови пораженных братьев и сестер из трех неродственных семей, а также биопсию мышц одного из пострадавших.
Для выявления геномных мутаций, связанных с CFZS, три лаборатории, возглавляемые отдельно Элизабет Энгл, М.D., в Бостонской детской больнице, Стивен Робертсон, М.D., из Университета Отаго и Джона Кэри, М.D., в Университете штата Юта – проанализированы данные о последовательности экзома из каждой из трех семей. Среди генов, несущих мутации, идентифицированные в каждой семье, только ген MYMK был общим для всех трех. Нокаутная модель мыши (геномно измененные мыши, выведенные без определенного гена) продемонстрировала полное отсутствие мышечного развития, что привело к ранней смерти новорожденных мышей, что делает этот ген многообещающим кандидатом для дальнейших исследований.
Используя технологию CRISPR-Cas9, инструмент для редактирования ДНК в точных местах, команда под руководством Сильвио Алессандро Ди Джоя, Ph.D., и доктор.
Энгл, создал рыбок данио с мутировавшим геном mymk. Пораженные мутантные рыбки данио были меньше по размеру, имели аномальное мышечное развитие и деформации челюсти, напоминающие фенотип пациента. Затем исследователи провели дальнейшие функциональные исследования, чтобы подтвердить серьезность каждой геномной мутации.
Исследователи смогли исправить пораженные мышцы рыбок данио, введя нормальный человеческий продукт гена MYMK в мутантную рыбу. Этот успех вселяет надежду на восстановление функции MYMK в мышцах в качестве лечения CFZS и на уменьшение любых потенциально прогрессирующих признаков этого расстройства.
Только восьми человек в мире был поставлен диагноз CFZS с мутациями MYMK, отчасти потому, что он не был легко распознан. Теперь, когда исследователи определили геномную причину, лежащую в основе синдрома, ее можно добавить в диагностические панели генов для врожденных миопатий.
Это повысит скорость и точность диагностики и улучшит понимание спектра тяжести заболевания и исходов, – сказал доктор. Маноли сказал.