«В основе этого исследования лежит понимание способности клетки реагировать на молекулярные сигналы, чтобы правильно стать тем или иным типом клеток», – сказал старший автор Раджан Джайн, доктор медицины, доцент кафедры сердечно-сосудистой медицины. "Мы хотели знать, как это достигается, шаг за шагом, потому что стволовые клетки, способные превращаться в клетки любого типа в организме, дают начало клеткам сердечной мышцы."Джайн и соавтор Джонатан А. Эпштейн, доктор медицины, исполнительный заместитель декана и главный научный сотрудник Penn Medicine, опубликовал свои выводы на этой неделе в Cell. Исследование также предполагает, что знание того, как контролировать скорость дифференциации клетки по мере ее созревания, имеет важное значение для регенеративной медицины. Некоторые участки генома недоступны для экспрессии, потому что они плотно прилегают к внутренней мембране ядра клетки (пластинке).
Эти изолированные и заглушенные области ДНК называются ламинно-ассоциированными доменами или LAD. Исследование Cell предполагает, что определенные области замалчивающей ДНК на периферии помогают определить идентичность клетки. Например, если гены нервных клеток замалчиваются как LAD, они не могут быть экспрессированы, поэтому клетка не становится нейроном. Однако, если гены сердечных клеток высвобождаются и доступны для экспрессии, как это происходит во время развития сердца, эти клетки становятся сердечными мышцами.
Клеточные биологи уже много лет знают, что некоторая ДНК находится рядом с внутренней ядерной мембраной, но функция этой локализации остается неясной. «Наша работа предполагает, что клетка определяет свою идентичность, храня в недоступном шкафу критические гены и программы, необходимые для того, чтобы она превратилась в другой тип клеток», – сказал Джайн. «Другими словами, ячейка – это« кто », потому что она заставила замолчать« кто »она не.«Команда Пенна обнаружила, что эпигенетический фермент под названием гистондеацетилаза (Hdac3) связывает ДНК с периферией ядра. «Мы спросили: способствует ли этот хореографический контроль доступности ДНК превращению клетки в определенный тип??"Джайн сказал. Когда они удалили Hdac3 из стволовых клеток во время дифференцировки сердечных клеток, они отвязали участки ДНК, содержащие специфические для сердца гены, что позволило активировать эти гены, что привело к преждевременной и слишком быстрой дифференцировке.
«Последствия этого исследования имеют далеко идущие последствия», – сказал Эпштейн. "Возможность контролировать, насколько быстро клетка дифференцируется, чтобы образовать сердечную ткань или другие типы клеток, имеет важное значение для регенеративной медицины."Кроме того, при многих заболеваниях, включая рак, клетки экспрессируют гены, которых они обычно не делали бы, что меняет их идентичность.
В исследовании также рассматривается классическая концепция стволовых клеток и биологии развития, называемая «компетенцией» – способность клетки определенным образом реагировать на окружающую среду.
Например, некоторые клетки легких реагируют на сигаретный дым, становясь злокачественными, а другие – нет. Исследователи предполагают, что это различие может быть связано с доступностью областей генома для ответа на химические вещества, связанные с сигаретным дымом, или с недоступностью тех же генов в не отвечающих клетках, запертыми в замалчиваемых доменах на периферии ядра.
Джейн, Эпштейн и другие работают над тем, чтобы определить, являются ли изменения в геномных доменах на периферии ядра или в молекулярных связях, которые удерживают их там, ответственны за предрасположенность к раку.
Этот подход также может быть применен к другим заболеваниям, таким как некоторые формы мышечной дистрофии, сердечная недостаточность и преждевременное старение из-за наследственных генетических аномалий пластинки. "Мы стремимся определить, приводят ли эти мутации к ненормальному связыванию ДНК и изменениям в экспрессии генов и заболеванию."
В будущем исследователи планируют манипулировать пространственной организацией ДНК, чтобы заставить клетки принять другую идентичность, и спросить, какую роль это может играть в заболеваниях человека, связанных с потерей клеточной идентичности, включая диабет, болезнь Альцгеймера, формы сердечной недостаточности. , и рак.
Группа также расширяет свою работу по изучению пациентов с мутациями в компонентах их ядерной пластинки.