У мышей кризотиниб помог предотвратить заболевание стентов, часто серьезную медицинскую проблему, вызываемую самими стентами, не затрагивая выстилку кровеносных сосудов. Лекарство уже одобрено U.S. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов для химиотерапии.
Документ с описанием результатов будет опубликован в сети в ноябре.
17 в Журнале клинических исследований.
«Это может иметь серьезные клинические последствия», – сказал Юан Эшли, доктор медицины, старший автор исследования и доцент кафедры сердечно-сосудистой медицины и генетики. «Мы обнаружили, что препарат кризотиниб не только уменьшает заболевание стента, но и защищает эндотелий кровеносных сосудов. Это означает, что в будущем пациентам, которые получают стенты с лекарственным покрытием с этим новым препаратом, может больше не потребоваться принимать антикоагулянты после процедуры."
Сила больших данных
Исследование также является примером того, как ученые используют огромное количество данных для понимания генетически сложных заболеваний.
Объединив текстовый анализ всей медицинской литературы с данными крупномасштабных генетических исследований на людях, исследователи построили теорию, которую затем проверили в лаборатории.
«Мы использовали ткани человека для выявления новых медиаторов болезней с использованием подхода вычислительной биологии – подхода« больших данных », – сказал Зиад Али, доктор медицинских наук, ведущий автор статьи.
Али был научным сотрудником по сердечно-сосудистой системе в Стэнфорде в течение первых лет обучения, а теперь является заместителем директора по трансляционной медицине в Медицинском центре Колумбийского университета.
«Подход вычислительной биологии может дать вам хорошую гипотезу, но тогда вам нужно доказать ее в лаборатории», – добавил он. "Брак этих двоих делает это исследование по-настоящему особенным."
Чтобы найти более эффективное лекарство для стентов, исследователи сначала хотели лучше понять генетические пути развития ишемической болезни сердца, также известной как коронарный атеросклероз.
Заболевание вызывается скоплением налета на внутренних стенках сосудов сердца. Накопление в конечном итоге может привести к боли в груди и потенциально смертельным сердечным приступам. Это основная причина смерти во всем мире.
Баллонная ангиопластика – распространенное лечение атеросклероза. Он используется для открытия закупоренной артерии, часто в сочетании с установкой стента, который помогает держать артерию открытой.
Но заболевание стента или стеноз внутри стента является основным ограничением этого лечения. Это происходит, когда стенты сами повреждают слизистую оболочку артерии, вызывая рост рубцовой ткани, сужающей сосуды. Такое сужение может привести к повторению симптомов и даже к сердечным приступам.
Риски стентов с лекарственным покрытием
Для решения этой проблемы используются стенты с лекарственным покрытием, блокирующие такой рост. Эти стенты могут помочь, но также могут ингибировать рост выстилки кровеносного сосуда, эндотелия, что приводит к замедлению заживления артерий и увеличению риска образования тромбов и сердечных приступов. Таким образом, по данным Американской кардиологической ассоциации, пациентам, получающим лечение стентами с лекарственным покрытием, а это в общей сложности 1 миллион ежегодно по всей стране, требуется более длительное лечение антикоагулянтами, чтобы предотвратить внезапную закупорку стента тромбом. Это делает стенты с лекарственным покрытием менее желательными для людей с проблемами кровотечения или тех, кому потребуется операция в течение года после установки стента.
«Несмотря на то, что мы сделали стенты с лекарственным покрытием, 10 процентов стентов все еще блокируются», – сказал Али. «Пациенты должны принимать разжижитель крови около года. Многие из наших пациентов находятся в пожилом возрасте с плохими тазобедренными суставами или диабетом. После того, как вы получите стент с лекарственным покрытием, вы не сможете делать операцию в течение года.
И если вы по какой-либо причине прекратите принимать препараты, разжижающие кровь, у вас возникнет риск свертывания стента. И это на самом деле вызывает сердечный приступ. Тромбоз стента имеет высокий уровень смертности.
«Наша идея заключалась в том, чтобы найти новое лекарство, которое остановило бы отрастание, не влияя при этом на эндотелий сосудов», – сказал Али.
Сосредоточение внимания на генах
Чтобы изучить генетические пути, участвующие в ишемической болезни сердца, исследователи начали с анализа генной сети образцов коронарной артерии, взятых у 89 пациентов в Германии. Их анализ идентифицировал ген GPX1 как связанный с сердечно-сосудистыми событиями.
GPX1 – один из сильнейших естественных механизмов антиоксидантной защиты организма. Они дополнительно проверили это, изучая мышей с атеросклерозом, у которых ген был отключен. Зубной налет значительно увеличился в артериях мышей с нокаутированным GPX1.
Проведя дальнейший анализ взаимодействия генов в двух исследованиях – одно из Японии, другое – метаанализ полногеномных данных о заболевании стента, проведенный в Соединенных Штатах, – исследователи обнаружили, что существует повышенный риск заболевания из-за регуляторного взаимодействия. между двумя генами, GPX1 и ROS1.
"Мы ничего не знали о ROS1", – сказала Эшли. «Это не изучалось при сердечно-сосудистых заболеваниях. Мы знали, что это важный ген рака. Мы подумали, что это странно, ведь рост, вызванный стентами, почти как опухоль. Странно, что это был ген рака."
Чтобы проверить, может ли инактивация ROS1 помочь модулировать повреждение кровеносных сосудов, исследователи применили химиотерапевтический препарат кризотиниб, который используется в качестве персонализированного лекарственного средства для лечения некоторых форм рака легких с положительным результатом ROS1, к мышам с ишемической болезнью сердца и хирургически имплантированным стентам. Они обнаружили, что препарат остановил заболевание стента и не повредил рост эндотелия.
«Главный вывод исследования заключается в том, что заболевание стента артерии действует неожиданно, как опухоль в стенке кровеносного сосуда», – сказала Эшли. «Подавление его неспецифическими фармацевтическими агентами, как мы делаем сейчас, приводит к сердечным приступам из-за сгустков, вызванных отсутствием эндотелиальной выстилки на стенте, тогда как нацеливание на него с помощью лекарственного средства, которое мы используем здесь, кризотиниба, действует гораздо более специфично и подавляет болезнь без воздействуя на эндотелий."
Эти результаты также подчеркивают необходимость в целенаправленной, а не в терапии широкого спектра действия, говорится в исследовании.