По-прежнему не имеющий названия, этот редкий синдром вызывает задержку развития и умственную отсталость (ID), обычно тяжелую. Заболевшие дети также часто имеют характерный набор пороков развития лица и слабый мышечный тонус по всему телу, что врачи называют генерализованной гипотонией.
В статье, опубликованной сегодня в Американском журнале генетики человека, описывается 14 случаев с участием мальчиков из 11 несвязанных семей.
«Неофициально мы называем это« синдромом TAF1 », потому что ген TAF1, расположенный на Х-хромосоме, мутирован у всех пациентов», – говорит доцент CSHL Голсон Лайон, штат Массачусетс.D., Ph.D.
Детский психиатр, а также исследователь-генетик, Лайон впервые задумался о синдроме в 2010 году, когда он был представлен семье в Юте с двумя маленькими мальчиками, которые оба были серьезно больны, аналогичным образом.
«Мальчики с разницей в два года страдали умственной отсталостью, – отмечает Лайон, – но у них были и другие общие симптомы, включая особую лицевую дисморфологию, не совсем похожую на то, что описано в медицинской литературе. С тех пор я работал разными способами, чтобы понять это состояние, в том числе находил других врачей и генетиков, которые, возможно, видели подобных пациентов."
Лайон, который в 2011 году сообщил об открытии еще одного редкого генетического заболевания, называемого синдромом Огдена, использует то, что он называет подходом «сначала генотип». Он становится все более плодотворным, поскольку стоимость секвенирования генома быстро снижается за последние полдесятилетия. Во многих медицинских практиках в США и за рубежом в настоящее время принято проводить сканирование генома детей, у которых в раннем возрасте наблюдается задержка в развитии. Хотя существует множество возможных причин, одна из них – мутация генов, которые играют решающую роль в развитии.
У мальчиков так называемые Х-сцепленные синдромы относятся к числу логичных подозреваемых. Они были прочно связаны с задержкой развития и умственной отсталостью, среди других симптомов. У девочек есть 2 копии Х-хромосомы, а у мальчиков – только одна – их другая "половая" хромосома является Y-хромосомой. Имея два крестика, девочки получают резервную копию на случай мутации гена в одной из их Х-хромосом.
Имея только один X, мальчики не имеют поддержки, поэтому любые X-сцепленные мутации могут вызвать серьезные биологические проблемы.
После обнаружения однобуквенных мутаций ДНК в гене TAF1 у обоих братьев из Юты, Лайону посоветовали обратиться к коллегам, чтобы найти мальчиков с похожими симптомами, полагая, что, возможно, у них тоже есть характерные X-сцепленные мутации. Он посещал конференции по медицинской генетике так часто, как позволяли его другие обязанности, обмениваясь записями на этих собраниях с другими экспертами по детским расстройствам. Он разместил твиты и запись о подозрительном гене TAF1 в Википедии, надеясь привлечь других заинтересованных.
Одним из мощных инструментов оказался веб-сайт под названием BioRxiv («биоархив»), созданный в 2014 году CSHL. Там он разместил то, что ученые называют препринтом статьи, которую надеялся позже опубликовать.
В нем подробно описана одна мутация TAF1, о которой он к тому времени знал в братьях из Юты. Это оказалось ключевым шагом в формировании когорты детей с такими же заболеваниями.
«Как только наша гипотеза и предварительные данные были опубликованы в BioRxiv, – говорит Лион, – мы начали находить людей по всему миру, мы, возможно, никогда не нашли другого пути.
Я слышал от врачей из Колумбии, Мексики, Франции, Германии, Великобритании."
"Это было очень интересно. Было ясно, что мы все что-то находимся и что теперь мы действительно можем что-то сделать, чтобы помочь пострадавшим семьям.
До этого момента в семье пострадавшего ребенка не было даже названия для состояния, от которого страдает их любимый человек."
Лайон возглавлял команду, в которую вошли 47 других врачей и ученых, которые в своей статье не только описывают характерные черты нового синдрома, но и предлагают гипотезу о том, как он возникает. Они отмечают, что ген TAF1 затронут у каждого пациента, у 12 из которых есть мутация в одной букве ДНК в гене, а у двух из них есть дефект генома, называемый вариацией числа копий (CNV), влияющий на область, включая TAF1. CNV – это области генома, которые либо удалены, либо в которых появляются дополнительные копии одного или нескольких генов.
У обоих пораженных мальчиков с CNV есть дополнительные копии гена TAF1.
Менее ясно, как проблемы с геном порождают биологические проблемы.
Однако Лайон и его коллеги отмечают, что ген TAF1 кодирует наибольшую часть или субъединицу белка, называемого TFIID (TF-TwoD). Это фактор транскрипции – молекула, которая прикрепляется к двойной спирали и помогает инициировать процесс, называемый транскрипцией, посредством которого ген генерирует сообщение, инструктирующее клетку производить определенный белок.
«TAF1 – это самая большая единица фактора транскрипции, которая связывается с тем, что мы называем коровым промотором TAF1 – местом, где он активируется», – объясняет Лайон. "Другие предположили, что, когда TFIID не позиционируется должным образом, машина, генерирующая сообщение гена, не позиционируется должным образом. Это может помешать всему процессу, посредством которого ген активируется и регулируется клеткой."
Работа над молекулярными механизмами, связанными с мутациями TAF1 и другими биологическими аспектами нового синдрома, обязательно будет продолжена. На данный момент, однако, Лион говорит, что он рад, что вместе с коллегами подошел к точке, «где мы можем сообщить нескольким семьям, что влияет на их детей, почему они плохо себя чувствуют."