Однако еще многое предстоит узнать о различных мутациях, которые приводят к «потере функции» белка, и других мутациях, которые вызывают предполагаемое злокачественное «усиление функции», например, ускорение роста и распространения злокачественных опухолей (метастазирование).
В нескольких исследованиях наблюдалась положительная корреляция между мутациями р53 и анеуплоидией, аномальным количеством хромосом, которые также могут способствовать онкогенезу (злокачественному росту).
Остается вопрос без ответа: какую роль играет анеуплоидия в усилении функции мутанта p54?.
Теперь исследователи из Медицинского центра Университета Вандербильта обнаружили, что анеуплоидия стимулирует фенотипы увеличения функции в клетках, экспрессирующих мутантный p53. Их отчет, опубликованный в августе.
31 в журнале Nature Communications, имеет значение для разработки методов лечения мутантного p53.
«Концепция усиления функции мутантного p53 была введена более 30 лет назад, и с тех пор во многих публикациях сообщалось о контекстно-зависимых и противоречивых доказательствах онкогенных фенотипов, возникающих в результате сверхэкспрессии мутантного белка p53.
Наше исследование демонстрирует, что приобретение анеуплоидии может генерировать множество ранее приписываемых мутантных фенотипов p53 и обеспечивает объединяющий механизм, который учитывает широкий спектр и контекстно-зависимую природу фенотипов, ранее приписываемых мутантным белкам p53 », – сказал автор статьи. , Дженнифер Питенпол, доктор философии, директор онкологического центра Вандербильта-Инграма и исполнительный вице-президент по исследованиям в VUMC.
Питенпол, Бенджамин Ф. Берд младший.
Профессор онкологии и член совета директоров семьи Брок по развитию карьеры внес значительный вклад в понимание роли, которую p53 играет как в здоровье, так и в болезнях.
В текущем исследовании исследователи использовали технологию редактирования генов CRISPR-Cas9 для разработки двух генетически идентичных моделей линий эпителиальных клеток, содержащих мутации p53.
Они обнаружили in vitro фенотипы увеличения функции только в клеточных линиях, демонстрирующих повышенную анеуплоидию. Увеличение функции не зависело от экспрессии мутантных белков p53.
Данные о результатах также показали, что люди с опухолями с высоким содержанием анеуплоидов имели неблагоприятный прогноз, независимо от мутации p53.
Таким образом, при решении проблемы усиления функции мутантного p53 необходимо учитывать роль хромосомных изменений, заключили исследователи.
Первым автором статьи была аспирантка VUMC Линдси Редман-Ривера. В исследование также внесли вклад Тимоти Шейвер, доктор философии, Хайлинг Джин, Клейтон Маршалл, доктор философии, Джоанна Шафер, доктор философии, Куанху Шенг, доктор философии, Рэйчел Хонго, Кэтрин Беккерманн, доктор медицины, доктор философии, Феррин Уиллер, доктор философии, и Брайан Леманн, доктор философии.
Исследование было частично поддержано грантами Национальных институтов здравоохранения CA247356, CA183531, CA090625, CA068485 и CA098131.