Ионные каналы, белки, которые образуют поры в клеточных мембранах, играют центральную роль в органах, в которых передача электрических сигналов имеет жизненно важное значение, таких как мозг и сердце, но они находятся в клетках по всему телу. Хотя около 20 процентов одобренных FDA лекарств нацелены на ионные каналы – эти белки считаются особенно «лекарственными» из-за их расположения на поверхности клетки – блокаторы каналов не были одобрены для лечения рака.
Но, как сообщалось в журнале Nature Neuroscience 10 августа 2015 года, лекарство, блокирующее каналы, позволяющие ионам калия выходить из клеток, было эффективным в замедлении роста медуллобластомы, типа рака головного мозга, метастазировавшего в кости мозга. таз у молодого пациента. Рассматриваемый препарат, тиоридазин, изначально был разработан для лечения психоза, но в настоящее время используется редко из-за значительных побочных эффектов.
«Мы показали, что блокирование определенного ионного канала в медуллобластоме может препятствовать пролиферации и распространению опухолевых клеток», – сказала Лили Джен, доктор философии, исследователь Медицинского института Говарда Хьюза (HHMI), профессор физиологии UCSF и старший научный сотрудник исследования. команда. "Разработка препарата, предназначенного для более конкретного и более эффективного воздействия на эту недавно выявленную цель, с меньшим количеством побочных эффектов, могла бы улучшить исходы для многих людей с этим заболеванием, которое является частой причиной смерти детей."
Обоснование необычного лечения уходит корнями в исследование, начатое около пяти лет назад бывшими научными сотрудниками UCSF Си Хуангом, доктором философии, ныне работающим в Больнице для больных детей Университета Торонто, и Йе Хе, доктором философии.
В лаборатории Ян Хуанг обнаружил, что подгруппа медуллобластом человека имеет большое количество ионного канала, известного как EAG2, который является версией канала плодовой мухи для млекопитающих, называемого ether-a-go-go. Первоначально выяснилось, что он важен для функционирования нервной системы в 1960-х годах, канал плодовой мухи получил свое причудливое название в соответствии с той эпохой после того, как ученые заметили, что мутации, влияющие на канал, заставляют мух подергиваться, как танец, при воздействии эфира.
Затем он, член лаборатории UCSF, руководимой мужем и давним партнером Джен, доктором философии Ю Нунг Джаном, присоединился к исследованию, используя генетически модифицированных плодовых мушек, которые служат моделями опухолей головного мозга. Хуанг и Хе работали вместе, чтобы показать, что белок канала мух, как и человеческий белок, способствует росту опухоли мозга и метастазированию.
Команда UCSF сотрудничала с учеными из Детской больницы и Университета Торонто, чтобы показать, что и версия EAG2 плодовой мухи, и человеческий EAG2 действуют согласованно с другим ионным каналом, называемым KCNT2, для стимулирования роста опухоли.
Хуанг также обнаружил, что изменения в содержании EAG2 на заднем крае мигрирующих опухолевых клеток изменяют объем и форму клеток и позволяют опухолевым клеткам более легко перемещаться и распространяться.
Когда он трансплантировал мышам ткань медуллобластомы человека, продуцирующую EAG2, он обнаружил, что тиоридазин подавляет рост опухоли и метастазирование. Презентации Хуаном этой работы на семинарах в кампусе привели к сотрудничеству команды с коллегами-медиками и, в конечном итоге, к лечению пациента в Медицинском центре UCSF.
Хирургия, лучевая и химиотерапия, а также экспериментальные методы лечения больше не были эффективны для остановки роста широко распространенных метастазов у пациента, у которого в подростковом возрасте изначально была диагностирована медуллобластома.
Но после лечения тиоридазином врачи UCSF, в том числе детский онколог Сабина Мюллер, доктор медицины, из Семейного центра Хелен Диллер, наблюдали уменьшение метастатической опухоли, экспрессирующей EAG2, в тазу пациента. Однако пациент не мог переносить побочные эффекты тиоридазина, и он умер от болезни через несколько месяцев после окончания двухмесячного курса препарата.
Хотя исследование UCSF впервые продемонстрировало потенциальное влияние нацеливания на ионные каналы у пациента с медуллобластомой, предыдущие исследования других типов раковых клеток предполагают, что аналогичные ионные каналы, включая калиевый канал, известный как EAG1, также могут быть многообещающими целями для новые методы лечения рака.
«Нацеливание на ионные каналы при раке – это новый рубеж, и будет интересно изучить его в дальнейшем как способ остановить рост опухолей и ограничить их потенциал к распространению», – сказал Ян.
Лили Джан и Ю Нунг Джан, также исследователи HHMI и профессор физиологии в UCSF, изучали ионные каналы и их физиологические функции в течение четырех десятилетий.
Основными сторонниками работы, опубликованной в журнале Nature Neuroscience, являются Национальные институты здравоохранения, HHMI, Фонд детских опухолей головного мозга, Фонд исследований рака Дэймона Руньона и UCSF.