Обнаружен ключ к восстановлению “ истощенных ” иммунных клеток, борющихся с ВИЧ

«Большая часть причин, по которым мы проигрываем войны против вирусов, вызывающих хроническую инфекцию, заключается в том, что иммунные клетки, называемые Т-лимфоцитами, отключаются», – говорит Джонатан Шнек, M.D., Ph.D., профессор патологии Института клеточной инженерии Джонса Хопкинса, который руководил исследованием. «В течение некоторого времени мы пытались выяснить, почему это так, и в нашем исследовании мы смогли идентифицировать семейство белков под названием Sprouty, в частности Sprouty-2, как виновника."
Т-клетки, тип лейкоцитов, запрограммированы на распознавание и уничтожение клеток, инфицированных определенным вирусом или другим вызывающим заболевание агентом. Для этого требуется, чтобы Т-лимфоциты выполняли несколько функций – обычное дело, когда клетки борются со свежей инфекцией. Но когда инфекция затягивается, как это происходит с ВИЧ, Т-клетки часто «истощаются», теряя две или более функции, за исключением так называемых «элитных супрессоров» – редких ВИЧ-инфицированных пациентов, чьи Т-клетки, кажется, никогда не устают.

Чтобы исследовать источник истощения, команда Джона Хопкинса сначала искала способ воссоздать это явление в лаборатории. Йен-Лин Чиу, м.D., Аспирант в лаборатории Шнека смог смоделировать эффекты длительной хронической инфекции, выращивая Т-клетки, борющиеся с гриппом, и вводя в них большое количество антигена, типа молекулы, которая, как красный флаг, размахивающая быком, сигнализирует иммунным клеткам атаковать. Это «сделало Т-лимфоциты дисфункциональными – они выглядели как истощенные Т-лимфоциты ВИЧ», – говорит Чиу.
Затем Чиу искал различия в белках, вырабатываемых в дисфункциональных клетках, по сравнению с белками в свежих Т-клетках.

Оказалось, говорит он, что многие из белков, количество которых было разным в двух группах клеток, участвовали в биохимической цепочке событий, называемой путем MAPK / ERK. Этот путь контролирует множество важных процессов, таких как деление клеток. Одним из белков, которых было больше в истощенных Т-клетках, чем в свежих Т-клетках, был Sprouty-2, который, как показали другие исследования, замедляет путь MAPK / ERK.

Подозревая, что Sprouty-2 может быть виновником истощения Т-лимфоцитов, Чиу использовал специально созданный вирус для отключения гена Sprouty-2 в некоторых Т-клетках и обнаружил, что они с большей вероятностью сохранят все свои функции, чем клетки с работающими клетками. Росток-2.

«Было неожиданностью обнаружить истощение Т-клеток, контролируемое таким центральным путем, и особенно то, что он работал таким тонко настроенным способом, поддерживая работу некоторых функций Т-клеток, но не других», – говорит Шнек.
Хотя открытие было интригующим, говорит Шнек, «настоящим испытанием было то, есть ли оно в образцах крови пациентов с ВИЧ.«В одном эксперименте уменьшение количества Sprouty-2 в истощенных Т-клетках, борющихся с ВИЧ, частично восстановило их, – обнаружили исследователи. Опираясь на работу других групп, которые показали, что уменьшение количества другого белка, называемого PD-1, незначительно улучшает функцию истощенных Т-клеток, группа исследователей затем попыталась отключить как Sprouty-2, так и PD-1 в ВИЧ. -боевые ячейки. «Это полностью изменило истощение», – говорит Шнек.

«Идентифицировав Sprouty-2 и родственные белки как потенциальные мишени, эти результаты подтверждают идею о том, что иммунотерапия может когда-нибудь привести к функциональному излечению от ВИЧ-1 инфекции», – говорит Джоэл Бланксон, штат Массачусетс.D., Ph.D., доцент кафедры инфекционных болезней медицинского факультета, который также принимал участие в исследовании.
Нет никаких известных химических соединений, которые могут блокировать Sprouty-2 у живых животных, поэтому группа Шнека планирует начать поиск одного из них – первый шаг к потенциальной разработке новых лекарств, основанных на открытии. Шнек отмечает, что они также изучат, вызывают ли белки Sprouty истощение Т-клеток, борющихся с другими хроническими инфекциями, такими как туберкулез и гепатит С.

Блог автомобилиста