Abl-киназа и лейкемия
Abl-киназа может включать молекулы, которые участвуют во многих клеточных функциях, включая рост клеток. При хроническом миелолейкозе хромосома, содержащая ген Abl-киназы, меняет участок с другой хромосомой, вызывая так называемую «филадельфийскую хромосому»."Когда эта мутация происходит в стволовых клетках крови в костном мозге, Abl-киназа сливается с другим белком, превращаясь в дерегулируемый гиперактивный фермент.
Это приводит к тому, что большое количество кроветворных стволовых клеток превращается в аномальный тип белых кровяных телец, что приводит к хроническому миелоидному лейкозу.
Для лечения этого типа лейкемии мы используем препараты, которые специфически связывают и блокируют часть Abl-киназы, называемую «активным центром»."Как следует из названия, это часть фермента, которая связывает молекулы, чтобы включить их. Следовательно, блокирование активного центра лекарством останавливает гиперактивность Abl-киназы, вызванную мутацией Филадельфии, и замедляет или даже отменяет производство патологических раковых клеток крови.
Проблема в том, что нацеливание на активный центр Abl-киназы часто заставляет раковые клетки адаптироваться и развивать лекарственную устойчивость, что затрудняет их уничтожение.
Косвенный путь против сопротивления
Группа исследователей во главе с Оливером Ханшелем из EPFL (ISREC) открыла новый способ косвенного подавления активности Abl-киназы.
Ученые систематически вносили небольшие стратегические мутации в Abl-киназу, что приводило к изменению ее трехмерной структуры. Затем они протестировали каждую мутантную версию фермента, чтобы увидеть, изменится ли его функция.
Команда Ханшеля основывалась на предыдущих исследованиях, показывающих, что Abl-киназа косвенно контролируется другой частью самой себя, называемой «областью SH2», которая расположена рядом с активным сайтом.
Обычно область SH2 регулирует активный сайт, открывая и закрывая его. Но из-за мутации Филадельфии это регулирование потеряно.
Ученые обнаружили, что когда начинает действовать филадельфийская мутация, область SH2 фактически "зажимает" активный сайт Abl-киназы и заставляет его перейти в режим перегрузки.
Это открытие впервые дает представление о молекулярных событиях, связанных с гиперактивностью Abl-киназы.
Блокируя область SH2, можно модулировать активность фермента и, возможно, остановить рост лейкозных опухолей. А поскольку область SH2 является общей для других киназ, вполне вероятно, что этот эффект может распространяться и на другие типы рака, особенно на те, которые характеризуются аномальной активностью киназы.
Наконец, Оливер Хантшель ожидает, что этот подход может преодолеть проблему лекарственной устойчивости опухоли, поскольку он может предложить альтернативный способ ингибирования фермента, а мутации быстрорастущих опухолевых клеток могут быть менее вероятными.