Пептиды сочетают в себе ряд привлекательных для лекарств свойств: низкую токсичность и иммунные реакции, высокое сродство и эффективность по отношению к их мишеням, а также доступный химический синтез. Единственная проблема – это «почечный клиренс»: пептиды обычно выводятся почками в течение нескольких минут после попадания в кровь пациента. Например, один из наиболее распространенных пептидов, инсулин, имеет период полувыведения из кровотока всего 4-6 минут.
Другой гормон, окситоцин, вводимый внутривенно для стимулирования или ускорения родов, имеет период полураспада 10-15 минут.
Такие короткие сроки, обусловленные почечным клиренсом, серьезно ограничивают терапевтический потенциал этих потенциально идеальных препаратов. Одним из многообещающих способов увеличения периода полужизни пептидов является их «соединение» с белками сыворотки крови, такими как альбумин, который является наиболее распространенным белком в сыворотке крови и имеет период полураспада девятнадцать дней. Однако для этого требуется промежуточная молекула лиганда, которая может быть присоединена к пептиду во время синтеза, а также имеет высокое сродство и селективность в отношении человеческого альбумина.
Лаборатория Кристиана Хейниса в EPFL теперь разработала такой лиганд, который имеет высокое сродство к человеческому альбумину и, что более важно, легко синтезируется и присоединяется к пептиду. Лиганд получают путем слияния жирной кислоты с другим пептидом. Полученная молекула называется «химера» и сочетает в себе лучшее из двух миров в области лигандов альбумина.
Предыдущие попытки создали лиганды на основе жирных кислот или пептидов и опробовали их на инсулине.
Но в то время как жирные кислоты несколько увеличивали период полувыведения инсулина, они, как правило, не очень сильно связывали альбумин. С другой стороны, лиганды на основе пептидов хорошо связывают альбумин, но демонстрируют низкую растворимость, что означает, что они не очень хорошо распределяют инсулин в крови.
Новый лиганд буквально объединяет преимущества жирных кислот и пептидов. Исследователи искали аминокислотную последовательность, которая дополняла бы слабое связывание жирной кислоты с альбумином. Используя элегантный метод «итеративного» синтеза и скрининга, они обнаружили пептидную последовательность, которая увеличивает связывание жирной кислоты в двадцать семь раз.
Конечный химерный лиганд связывает человеческий альбумин с высоким сродством (Kd = 39 нМ), хорошо растворим и может быть добавлен к пептидным лекарствам с использованием стандартных методов синтеза.
Исследователи продемонстрировали in vivo, что лиганд продлевает период полужизни некоторых биоактивных пептидов более чем в 25 раз. Затем они добавили лиганд к реальному пептиду, разработанному для лечения патогенного тромбоза, который имеет заведомо непрактичный короткий период полураспада. Было показано, что лиганд увеличивает эффективность пептида на несколько часов, подавляя болезнь у кроликов.
«Мы ожидаем, что тег, представленный в нашей работе, заинтересует более широкую исследовательскую и бизнес-аудиторию, потому что он применим практически к любому пептидному фрагменту, включая небольшие белки», – говорит Хейнис. «Лиганд может быть присоединен к любому пептиду во время твердофазного пептидного синтеза на стандартных синтезаторах, что делает его легко доступным для академических и промышленных лабораторий."
Инновационная технология потенциально может быть применена для регулирования фармакокинетических свойств бициклических пептидов, разработанных Bicyclic Therapeutics, стартапом, основанным Кристианом Хейнисом и сэром Грегом Винтером (MRC LMB, Кембридж, Великобритания) в 2009 году, акционером которого является EPFL. 1 июня этого года компания Bicycle Therapeutics получила инвестицию серии B в размере 52 миллионов долларов США.
Основное внимание компании уделяется платформе продукта бициклического пептида (Bicycle®), который сочетает в себе свойства нескольких терапевтических компонентов в единой модальности: демонстрирует аффинность и селективную фармакологию, связанную с антителами; кинетика распределения малых молекул, обеспечивающая быстрое проникновение в опухоль; и «настраиваемый» фармакокинетический период полувыведения и почечный клиренс пептидов.