Рак поджелудочной железы – один из самых смертоносных видов рака, пятилетняя выживаемость составляет всего 6 процентов. Большинство видов рака поджелудочной железы содержат мутации в гене KRAS. Поскольку эти мутации определяют многие раковые характеристики клеток рака поджелудочной железы, белок KRAS является основной терапевтической мишенью.
Однако попытки разработать клинически полезные препараты, блокирующие активность KRAS, не увенчались успехом.
«KRAS был устрашающей терапевтической мишенью», – сказал Барри Нелкин, Ph.D., профессор онкологии в Онкологическом центре Сидни Киммела при Джоне Хопкинсе в Балтиморе, штат Мэриленд. «Комбинируя препараты, которые одновременно блокируют два основных сигнальных пути, запускаемых KRAS, мы нашли способ косвенно воздействовать на этот сложный белок.
«Наши доклинические результаты были настолько положительными, что мы начали клиническое испытание фазы I для оценки одной из комбинаций лекарств, динациклиба плюс MK2206, у пациентов с раком поджелудочной железы."
В предыдущих исследованиях Нелкин и его коллеги обнаружили, что исследуемый препарат под названием динациклиб оказывает противоопухолевое действие на мышиных моделях рака поджелудочной железы.
«Динациклиб блокирует активность белка, называемого CDK5, который является ключевой частью одного из сигнальных путей, которые KRAS использует для реализации своего воздействия на рак, – пути Ral», – пояснил Нелкин. «Мы хотели выяснить, будет ли комбинация динациклиба со вторым препаратом, который блокирует один из других сигнальных путей, запускаемых KRAS, еще более сильным противоопухолевым действием."
Для проведения исследования Нелкин и его коллеги использовали модели рака поджелудочной железы, которые очень напоминали болезнь человека: они поместили крошечные кусочки опухоли поджелудочной железы человека в поджелудочную железу мышей и позволили им вырасти примерно до размера горошины перед началом лечения.
Комбинация динациклиба и MK2206, которая блокирует путь PI3K / AKT, запускаемый KRAS, существенно ингибировала рост опухоли и уменьшала распространение опухоли на другие части тела, процесс, называемый метастазированием, по сравнению с одним из этих препаратов. Кроме того, по сравнению с отсутствием лечения эта комбинация лекарств снизила рост опухоли на 90 процентов, и у трех из 14 мышей не удалось обнаружить опухолевую ткань поджелудочной железы человека в конце эксперимента, что указывает на полный ответ на лечение. лечение.
Вторая испытанная комбинация лекарств – динациклиб и SCH772984, которая блокирует путь RAF / MEK / ERK, запускаемый KRAS, – также существенно ингибировала рост опухоли и уменьшала количество метастазов.
Однако это не привело к каким-либо полным ответам.
Исследователи планируют выяснить, можно ли комбинировать комбинации лекарств, которые они использовали в этом исследовании, с существующими методами лечения рака поджелудочной железы, и смогут ли они определить маркеры, которые могут предсказать, будет ли данная опухоль поджелудочной железы реагировать на комбинации лекарств.