Чтобы защитить себя от вирусных инфекций, наши клетки используют различное биологическое оружие. Но вирусы мутируют быстрее, чем эукариотические клетки, из которых мы состоим, поэтому у них есть так называемые белки «контрмеры», которые позволяют им снижать эффективность нашей иммунной системы. Белок Nef, по-видимому, является одним из них и, как известно, играет фундаментальную роль в его репликации и развитии СПИДа. Многофункциональный, Nef особенно способен изменять состояние активации Т-лимфоцитов и макрофагов, клеток, необходимых для нашего иммунного механизма.
Однако эти регуляторные функции не объясняют другую роль Nef: его способность повышать инфекционность вирусных частиц.
«Когда вирус реплицируется в клетке, он использует Nef для нейтрализации определенного белка, функция которого заключается в защите этой клетки от ВИЧ.
Поэтому нашей целью было идентифицировать этот неизвестный белок, чтобы понять, почему одни клетки более восприимчивы к ВИЧ, чем другие », – объясняет Федерико Сантони, соавтор исследования, биоинформатик и компьютерный биолог из проф. Исследовательская группа Стилианоса Антонаракиса на медицинском факультете Женевского университета (UNIGE).
Поиск белка, который защищает наши клетки
Исследователи изучили клеточные линии, поступающие из разных органов, чтобы определить те, которые с наибольшей и наименьшей вероятностью могут быть инфицированы ВИЧ.
Для этого из вируса удалили Неф – управляемый вирус называется ВИЧ?Nef – чтобы определить, какие микробиологические элементы, обычно ингибируемые Nef, могут объяснить эту большую или меньшую чувствительность к инфекции. Благодаря широкомасштабным методам биостатистических расчетов, разработанным в UNIGE, ученые смогли измерить в каждой клеточной линии уровни корреляции между ее восприимчивостью к ВИЧ?Nef и количество транскрипции белка (другими словами, уровень экспрессии десятков белков, присутствующих на поверхности клетки), чтобы определить те, которые позволят клеткам эффективно бороться с ВИЧ. Ученые выяснили, что в клеточных линиях наименее чувствительны к ВИЧ?Nef, мембранный белок, называемый SERINC5, был высоко экспрессирован, в то время как он не экспрессировался – или почти не экспрессировался – в клеточных линиях, восприимчивых к вирусу.
Массимо Пиццато, вирусолог из Университета Тренто, специализирующийся на ВИЧ, и координатор исследования, подробно описывает, как Неф может подавлять этот белок и способствовать развитию ВИЧ-инфекции: «Этот механизм происходит в два этапа. Когда ВИЧ, лишенный белка Nef, проникает в клетку, чтобы заразить ее, ему это удается без каких-либо проблем.
Затем вирус нормально размножается. Но когда он снова выходит, чтобы продолжить свою разрушительную работу в другой клетке, он берет часть мембраны инфицированной клетки, чтобы построить свою собственную мембрану. Вместе с ним он также несет белок SERINC5, обнаруженный на мембране атакованной клетки.
С этого момента, когда вирус пытается заразить вторую клетку, SERINC5 действует как сигнал тревоги и предупреждает клетку о приближении патогена. Таким образом, вирус больше не может проникать."Nef, ингибируя SERINC5, поэтому является решающим элементом инфекционности ВИЧ.
Усиление SERINC5
Обычно Nef способен нейтрализовать SERINC5. Тем не менее, исследование показывает, что если SERINC5 сильно экспрессируется, Nef больше не может противодействовать ему, что значительно снижает способность заражения вирусом.
Таким образом, цель состоит в том, чтобы изменить баланс сил в пользу SERINC5. "SERINC5 – не первый обнаруженный антиретровирусный фактор. Конечно, мы определили новый элемент, но, что самое главное, мы расшифровали механизм, который работает совсем не так, как другие. Более того, в отличие от ранее обнаруженных антиретровирусных факторов, которые активируются интерфероном (белковое вещество, вырабатываемое некоторыми клетками иммунной системы в ответ на патоген), SERINC5 постоянно экспрессируется во всех клетках нашей иммунной системы », – утверждает Федерико Сантони.
«Теперь нам необходимо продолжить работу над этим защитным механизмом, чтобы оценить, как использовать этот недостаток в новых терапевтических стратегиях, либо путем усиления присутствия SERINC5 во всех клетках, либо путем изменения его структуры, чтобы позволить ему избежать ингибирования Nef. Долгосрочное исследование!"