В исследовании, опубликованном сегодня в журнале Science Translational Medicine, также сообщается об успехе второй стратегии лечения. Потенциальный препарат, называемый ингибитором PERK, нацелен на другой этап интегрированной реакции на стресс, клеточный путь влияет на количество фактора роста фибробластов 21 (FGF21), доступного в поджелудочной железе.
«Учитывая, что несколько кандидатов в препараты FGF21 проходят или скоро будут проходить клинические испытания для лечения состояний, связанных с метаболическими заболеваниями, в ближайшем будущем можно будет протестировать фактор роста фибробластов 21 для лечения панкреатита у человека», – говорит Дэвид Мангельсдорф, доктор философии.D. Мангельсдорф – не только заведующий кафедрой фармакологии, но и исследователь в Медицинском институте Говарда Хьюза (HHMI).
Он добавляет, что ему неизвестны текущие исследования ингибиторов PERK для клинического применения.
Панкреатит, изнурительное, а иногда и смертельное воспаление поджелудочной железы, может быть острым или хроническим. На его долю приходится около 275000 единиц U.S. госпитализации каждый год, частота которых растет по неясным причинам.
По данным Национального института диабета, болезней органов пищеварения и почек (NIDDK), входящего в состав Национальных институтов здравоохранения (NIH), многие причины панкреатита включают длительное злоупотребление алкоголем, камни в желчном пузыре и определенные наследственные состояния. Панкреатит также может возникать как осложнение эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии или ERCP, процедуры, при которой используются камера, контрастный краситель и рентгеновские лучи для просмотра желчных протоков, желчного пузыря и протоков поджелудочной железы.
Лечение острого панкреатита обычно поддерживающее. Большинство пациентов выздоравливают через несколько дней в больнице, где им внутривенно вводят жидкости и обезболивают. Хронический панкреатит, который чаще встречается у людей с алкогольным расстройством, со временем ухудшается.
Прогрессирующее повреждение ткани поджелудочной железы может повлиять на способность переваривать пищу и иногда требует рецептурных ферментов, чтобы избежать недоедания.
Поджелудочная железа, орган, расположенный рядом с тонкой кишкой, вырабатывает гормон инсулин, который помогает поддерживать баланс сахара в крови. Этот орган также вырабатывает ферменты, которые обычно попадают в тонкий кишечник, чтобы помочь пищеварению, говорит Мангельсдорф, который руководит совместной лабораторией со Стивеном Кливером, доктором философии.D., профессор молекулярной биологии и фармакологии.
В течение почти двух десятилетий исследователи изучали FGF21, получая ценную информацию об этом важном метаболическом гормоне.
В 2017 году исследователи сообщили о роли гормона в предотвращении повреждения пищеварительными ферментами поджелудочной железы. «Мы обнаружили, что FGF21 стимулирует поджелудочную железу секретировать пищеварительные ферменты в тонкий кишечник», – говорит Мангельсдорф. «Если этот механизм не работает, ферменты остаются в поджелудочной железе, где они повреждают ткани и вызывают воспаление."
Мангельсдорф говорит, что его и другие лаборатории показали, что потеря FGF21 увеличивает повреждение и замедляет выздоровление на животных моделях панкреатита. Это заставило его и его сотрудников из Питтсбургского университета, Стэнфордского университета в Калифорнии и Шанхайского университета Цзяо Тонг в Китае задуматься, может ли гормон стресса быть перспективным в качестве терапии панкреатита.
Чтобы ответить на этот вопрос, исследователи изучили влияние панкреатита на путь FGF21, проанализировав образцы поджелудочной железы мышей и людей с острыми и хроническими формами заболевания. Они обнаружили у мышей, что уровни FGF21 в поджелудочной железе повысились в течение первых четырех часов панкреатита и неожиданно упали на 12-часовой отметке, став почти неопределяемой через 18 часов. FGF21 также снижается при панкреатите человека.
Они смогли подтвердить, что FGF21 ведет себя аналогичным образом на трех различных моделях заболевания на мышах: панкреатит, вызванный лекарством церулеином, который вызывает чрезмерную секрецию ферментов поджелудочной железы; алкогольный панкреатит; и панкреатит, вызванный ERCP. Эксперименты подтвердили, что потеря FGF21 является признаком болезни. Затем они хотели узнать, подействует ли заместительная терапия FGF21, используя те же три мышиные модели панкреатита.
Исследователи провели несколько экспериментов с использованием каждой из трех моделей мышей, повторяя каждое исследование три-четыре раза с тремя-восемью мышами в каждой тестовой группе. Они также провели эксперименты на 66 образцах тканей человека: 14 от здоровых людей и 52 от людей с панкреатитом.
Введение 1 миллиграмма на килограмм веса тела мыши FGF21 четыре раза в течение 12-16 часов после индукции панкреатита увеличивало количество FGF21 в кровотоке и вызывало воспаление, некроз и отек, которые в основном исчезали у мышей в течение 24 часов. с лекарственным или алкогольным панкреатитом.
Чтобы увидеть, могут ли они каким-то образом предотвратить панкреатит, вызванный ERCP, исследователи смешали FGF21 с контрастным красителем, обычно используемым в процедуре, и обнаружили, что таким образом они смогли поддерживать нормальные уровни FGF21 и предотвратить их падение, тем самым предотвращая процедуру. индуцированное воспаление.
Мангельсдорф предупреждает, что ограничения исследования включают в себя то, что модели имитировали, но не полностью воспроизводили человеческое заболевание, и что окончательный вывод о панкреатите у людей потребует анализа большего числа испытуемых.
«Тем не менее, мы показываем, что панкреатит в целом характеризуется как состояние с дефицитом FGF21, и восстановление FGF21 фармакологически обращает его вспять или предотвращает», – говорит он.