На самом деле может быть не так уж сложно найти другие молекулы, которые делают это, просто до недавнего времени не было ясно, что искать. Хорошая тактика сейчас – поиск других молекул, которые обладают таким же целенаправленным действием, и посмотреть, можно ли их использовать в качестве отправной точки для разработки будущей терапии.
Молекула, которая может блокировать прогрессирование болезни Альцгеймера на решающем этапе ее развития, была идентифицирована исследователями в новом исследовании, что повышает вероятность того, что теперь может быть найдено больше таких молекул.
В отчете показано, что молекулярный шаперон, тип молекулы, который встречается в природе в организме человека, может играть роль «ингибитора» на полпути молекулярного процесса, который, как считается, вызывает болезнь Альцгеймера, разрывая цикл событий, которые, по мнению ученых, приводят к к болезни.
В частности, молекула, называемая Brichos, прилипает к нитям, состоящим из неправильно функционирующих белков, называемых амилоидными фибриллами, которые являются признаком болезни.
Тем самым он предотвращает контакт этих нитей с другими белками, тем самым помогая избежать образования высокотоксичных кластеров, которые позволяют заболеванию распространяться в головном мозге.
Этот этап, на котором фибриллы, состоящие из неисправных белков, способствуют образованию токсичных кластеров, считается одним из наиболее важных этапов в развитии болезни Альцгеймера у больных. Обнаружив молекулу, которая предотвращает его возникновение, ученые приблизились к определению вещества, которое в конечном итоге может быть использовано для лечения болезни.
Открытие стало возможным благодаря общей стратегии, которую теперь можно было применить для поиска других молекул с аналогичными возможностями, расширяя диапазон вариантов для будущей разработки лекарств.
Исследование проводилось международной командой, состоящей из ученых из химического факультета Кембриджского университета, Каролинского института в Стокгольме, Лундского университета, Шведского университета сельскохозяйственных наук и Таллиннского университета.
Их результаты опубликованы в журнале Nature Structural & Molecular Biology.
Доктор Сэмюэл Коэн, научный сотрудник колледжа Святого Иоанна в Кембридже и ведущий автор отчета, сказал: «Большая работа в этой области направлена на понимание того, какие микроскопические процессы важны в развитии болезни Альцгеймера; теперь же Теперь мы начинаем пожинать плоды этой тяжелой работы.
Наше исследование впервые показывает, что один из этих критических процессов специфически подавляется, и показывает, что таким образом мы можем предотвратить токсические эффекты агрегации белков, связанные с этим ужасным состоянием."
Болезнь Альцгеймера – одно из ряда состояний, вызванных естественным сворачиванием молекул белка в неправильную форму, а затем слипанием – или зарождением – с другими белками с образованием тонких нитевидных структур, называемых амилоидными фибриллами.
Белки выполняют важные функции в организме, складываясь в определенную форму, но иногда они могут складываться неправильно, что потенциально может запустить этот смертельный процесс.
Однако недавние исследования, большая часть которых проводилась учеными, стоящими за последним исследованием, предложили второй важный шаг в развитии болезни. После того, как амилоидные фибриллы впервые образуются из неправильно свернутых белков, они помогают другим белкам, которые вступают с ними в контакт, неправильно складываться и образовывать небольшие кластеры, называемые олигомерами. Эти олигомеры очень токсичны для нервных клеток и теперь считаются ответственными за разрушительные эффекты болезни Альцгеймера.
Эта вторая стадия, известная как вторичная нуклеация, запускает цепную реакцию, которая создает гораздо больше токсичных олигомеров и, в конечном итоге, амилоидных фибрилл, вызывая токсические эффекты, которые в конечном итоге проявляются как болезнь Альцгеймера. Без вторичного процесса зародышеобразования отдельные молекулы должны были бы неправильно складываться и образовывать токсичные кластеры без посторонней помощи, что является гораздо более медленным и гораздо менее разрушительным процессом.
Изучая молекулярные процессы, с помощью которых действует каждый из этих шагов, исследовательская группа собрала огромное количество данных, которые позволили им смоделировать не только то, что происходит во время прогрессирования болезни Альцгеймера, но также и то, что могло бы произойти, если бы один из этапов процесса был нарушен. как-то выключился.
«Мы достигли стадии, когда мы знали, как должны выглядеть данные, если мы заблокируем любой конкретный шаг в процессе, включая вторичное зародышеобразование», – сказал Коэн. «Работая в тесном сотрудничестве с нашими коллегами в Швеции, которые разработали новаторские экспериментальные методы для мониторинга процесса, мы смогли идентифицировать молекулу, которая дала именно те результаты, которые мы надеялись увидеть в экспериментах."
Результаты показали, что молекула Brichos эффективно ингибирует вторичное зародышеобразование.
Обычно Brichos действует как «молекулярный шаперон» у человека; термин, относящийся к "домашним" молекулам, которые помогают белкам избегать неправильного сворачивания и агрегации. Лабораторные тесты, однако, показали, что, когда этот молекулярный шаперон встречает амилоидную фибриллу, он связывается с каталитическими центрами на ее поверхности. По сути, это образует покрытие, которое не позволяет фибриллам помогать другим белкам в неправильной укладке и зародышеобразовании в токсичные олигомеры.
Затем исследовательская группа провела дальнейшие тесты, в которых ткань мозга живой мыши подвергалась воздействию бета-амилоида, специфического белка, который формирует амилоидные фибриллы при болезни Альцгеймера.
Если позволить бета-амилоиду неправильно складываться и образовывать амилоиды, токсичность в тканях значительно увеличивается. Однако, когда это произошло в присутствии молекулярного шаперона, амилоидные фибриллы все еще образовывались, но токсичность не развивалась в ткани мозга, подтверждая, что молекула подавляла цепную реакцию вторичной нуклеации, которая питает катастрофическое производство олигомеров, приводящее к болезни Альцгеймера. болезнь.
Моделируя то, что может произойти, если вторичное зародышеобразование выключено, а затем находя молекулу, которая выполняет эту функцию, исследовательская группа предполагает, что они открыли стратегию, которая может привести к идентификации других молекул, которые могут иметь аналогичный эффект.
«На самом деле может быть не так уж сложно найти другие молекулы, которые делают это, просто до недавнего времени не было ясно, что искать», – сказал Коэн. «Поразительно, что природа – через молекулярные шапероны – разработала подход, аналогичный нашему собственному, сосредоточившись на очень специфическом подавлении ключевых шагов, ведущих к болезни Альцгеймера.
Хорошая тактика сейчас – поиск других молекул, которые обладают таким же целенаправленным действием, и посмотреть, можно ли их использовать в качестве отправной точки для разработки будущей терапии."
Другими членами команды Кембриджа были доктор Туомас Ноулз, доктор Паоло Арозио, профессор Микеле Вендрусколо и профессор Крис Добсон.
Все они являются членами Центра болезней фолдинга, который находится на химическом факультете Университета.