Сальваторе Оддо, исследователь из Исследовательского центра нейродегенеративных заболеваний Biodesign (NDRC), исследует причины этого разрушительного заболевания. В новом исследовании, опубликованном в журнале Molecular Psychiatry, Оддо и его коллеги изучают p62 – критический белок, связанный с характерными симптомами болезни Альцгеймера.
Полученные данные предлагают новые идеи, которые могут помочь исследователям разгадать тайны одной из самых трудноразрешимых и разрушительных человеческих болезней.
Многоцелевой белок p62 уже был связан с одним из двух классических неврологических симптомов болезни Альцгеймера. Эти скрученные нити тау-белка, известные как нейрофибриллярные сплетения, образуются внутри умирающих клеток, разрушая жизненно важные пути поступления питательных веществ.
Оддо и его коллеги показали, что p62 связан с другим признаком болезни Альцгеймера – накоплением в головном мозге бляшек, образованных из отложений другого важного белка, известного как бета-амилоид (A?). Исследование впервые демонстрирует, что p62 регулирует деградацию или оборот A? в живых системах, что может помочь обратить вспять эффекты повреждающих бляшек в головном мозге.
Связь p62 как с бляшками, так и с клубками указывает на центральную роль в возникновении и траектории болезни Альцгеймера и может предложить ключи, ведущие к успешному лечению болезни. В настоящее время не существует эффективной терапии болезни Альцгеймера.
«Эти захватывающие открытия предполагают, что соединения, направленные на увеличение p62, могут иметь благотворное влияние на болезнь Альцгеймера», – говорит Оддо.
Непрекращающееся разрушение
Болезнь Альцгеймера быстро и разрушительно соглашается, отчасти из-за старения населения США и большей средней продолжительности жизни. Каждый третий пожилой человек умирает от болезни Альцгеймера или связанной с ней формы деменции. Новые случаи заболевания возникают каждые 66 секунд, а к 2050 году темп увеличивается до 1 каждые 33 секунды.
Факторы окружающей среды, начиная от диеты и физических упражнений до долгосрочных состояний здоровья, включая высокое кровяное давление и диабет, также могут играть роль.
Болезнь Альцгеймера вызывает гибель нервных клеток и разрушение тканей головного мозга.
Во время болезни мозг резко сокращается, что сказывается почти на всех его функциях. Сокращение головного мозга является острым в коре головного мозга, повреждая области, важные для мышления, планирования и запоминания. Атрофия особенно серьезна в гиппокампе, области коры головного мозга, которая играет решающую роль в формировании новых воспоминаний.
Напротив, заполненные жидкостью пространства в головном мозге, известные как желудочки, становятся больше.
Помимо катастрофических последствий болезни Альцгеймера для жизни пациентов, это заболевание оказывает огромное давление на тех, кто оказывает немедленный уход, что часто приводит к депрессии, а в некоторых случаях – к экономическому банкротству.
В 2015 году 15.9 миллионов родственников и друзей тех, кто страдает болезнью Альцгеймера и другими формами деменции, представили ошеломляющие 18.1 миллиард часов неоплачиваемого ухода с экономической стоимостью 221 доллар.3 миллиарда.
Хотя обычно это заболевание описывается как болезнь пожилого возраста, формы с ранним началом могут поражать в среднем возрасте. Кроме того, все большее количество исследований предполагает, что разрушение мозга, вызванное заболеванием, на самом деле начинается за десятилетия до появления клинических симптомов.
Ничто иное, как резкое изменение понимания этого безжалостного недуга, не помешает его устрашающему продвижению.
Подсказка появляется
Известно, что белок p62 выполняет ряд жизненно важных функций в клетках. Особый интерес представляет роль p62 в агрегации и деградации пары белков, давно признанных отличительными чертами болезни Альцгеймера – тау-белка и A?.
Авторы впервые демонстрируют, что модифицированная линия мышей, созданная для демонстрации человеческих симптомов болезни Альцгеймера, демонстрирует значительные когнитивные улучшения, включая устранение дефицита пространственной памяти, когда экспрессия p62 в мозге восстанавливается.
Исследование также показывает, что улучшение связано со снижением уровня A? и связанные с ними бляшки в головном мозге.
Наконец, новое исследование описывает механизм, с помощью которого активность p62 улучшает симптомы болезни Альцгеймера у мышей – процесс, известный как аутофагия. Этот термин относится к деградации или разборке ненужных или дисфункциональных компонентов клеток – форме биологической переработки, необходимой для здоровья клеток.
Уменьшить повторное использование рециркуляции
Поддержание здоровья человека требует интенсивных и постоянных операций по очистке.
Белки, необходимые для жизненных процессов, должны разрушаться после выполнения поставленных перед ними задач, которые варьируются от обеспечения структурной поддержки клеток и тканей до защиты организма от патогенных чужеродных захватчиков. Если домашние операции организма остановлены или неэффективны, результаты могут быть плачевными.
Предыдущие исследования показали, как дисбаланс между производством и деградацией белка может привести к накоплению белковых продуктов, связанных с несколькими смертельными нейродегенеративными расстройствами, включая лобно-височную долевую дегенерацию, боковой амиотрофический склероз и болезнь Альцгеймера.
В процессе аутофагии нежелательные составляющие клетки изолируются и отгораживаются стенками в специальных двухмембранных отсеках, известных как аутофагосомы. Упакованный белковый детрит затем сливается с лизосомами, органеллами в цитоплазме клетки, пищеварительные ферменты которых расщепляют белковые компоненты. Переработка завершается, когда составляющие аминокислоты из деградированных белков становятся сырьем для новых белков.
В ходе исследования наблюдалось поведение мышей, генетически выведенных с недостатком белка p62, что приводило к возрастным когнитивным дефицитам.
Более ранние наблюдения указали на основную роль p62 в регуляции накопления тау-белка в головном мозге. Как отмечают авторы, p62 прочно связывается с этими клубками тау при болезни Альцгеймера, скорее всего, для того, чтобы пометить их для разложения.
Память и познавательные способности оценивались с помощью простого теста, в котором мыши должны были мысленно вспомнить расположение затопленных платформ в круглом водном лабиринте. P62 был введен трансгенным мышам через вирус, специально разработанный для его переноса в мозг мыши.
Мыши получали четыре тренировочных испытания в день в водном лабиринте в течение пяти дней подряд. В то время как у всех мышей улучшилось за 5-дневные испытания, мыши, экспрессирующие p62, показали себя заметно лучше, демонстрируя восстановление когнитивных навыков.
Механизм действия p62, по-видимому, заключается в индукции аутофагии и доставке A? лизосомам для обработки и разрушения, тем самым обращая вспять накопление A? связанные с когнитивными нарушениями.
Эти данные показывают, что p62 приводит к индукции аутофагии и облегчает доставку побочных продуктов белка в лизосомы. Утрата функции p62 при болезни Альцгеймера, возможно, из-за окислительного повреждения его промотора, связана с накоплением как бляшек, так и клубков.
Результаты исследования открывают возможность восстановления функции нейронов за счет удаления тау и A? посредством аутофагии, индуцированной p62.
Будущие исследования должны помочь в дальнейшем раскрыть детали систем рециркуляции аутофагии и лизосом в начале и прогрессировании болезни Альцгеймера.