Этот метод анализа взаимодействия генов друг с другом в клетках, выращенных в лаборатории, описан в отчете, опубликованном в онлайн-журнале PLOS Computational Biology.
Этот метод может дать новое понимание рака и определить наиболее многообещающие молекулярные мишени для лекарственной терапии.
В своем исследовании, например, исследователи смогли показать, как изменения в этих генных сетях привели к развитию у клеток рака груди устойчивости к нескольким различным агентам, которые оцениваются как препараты для таргетной терапии.
«С нашей системой разработчикам фармацевтических препаратов не нужно будет идти на дорогостоящие клинические испытания, чтобы обнаружить, что лекарство не работает», – сказал Вэй Ву, доцент Центра вычислительной биологии CMU Lane. "Это могло бы сэкономить им огромную сумму денег и огромное количество времени."
Этот подход также может быть использован для выявления различий в регуляции генов между людьми, что поможет врачам выбрать наиболее эффективное лечение для каждого пациента, добавила она.
Ву и Эрик П. Син, адъюнкт-профессор машинного обучения, работал с Миной Бисселл, исследователем рака груди из лаборатории Беркли, чтобы выяснить, можно ли идентифицировать в клетках совершенно разные регуляторные сети генов, когда нормальные клетки становятся злокачественными, а злокачественные клетки реагируют на различные лекарственные препараты. Исследователи изучили эти клетки рака молочной железы, используя технику трехмерного культивирования клеток, разработанную лабораторией Бисселла.
Эти сети могут быть выведены на основе микрочипов, которые измеряют уровни экспрессии десятков тысяч генов в клетке. Но количество микрочипов, которые исследователи могут позволить себе запускать для каждого состояния клетки – нормальных клеток, злокачественных клеток и злокачественных клеток, которые вернулись в нормальные клетки, которые также имеют нормальную организацию, – ограничено.
По словам Ву, исследователи часто объединяют данные микрочипов из нескольких состояний клеток в надежде получить достаточно образцов, чтобы сделать твердые выводы о сетях.
Такой подход не сработал бы в исследовании, которое стремилось различить различные состояния клеток. Но исследовательская группа Сина разработала вычислительный метод под названием Treegl, который может обнаруживать несколько сетей, исследуя отношения между типами ячеек. Метод объединяет данные микрочипов для создания статистической мощности в аналогичных выборках, в которых сети регуляции генов кажутся схожими, при этом также принимая во внимание различия.
Таким образом, исследователи смогли идентифицировать различные сигнальные сети с помощью всего трех микрочипов для каждого из пяти состояний клеток – нормальных, злокачественных и трех типов реверсированных клеток.
Хотя возвращенные клетки выглядели физически нормальными в культуре, Ву сказал, что их сигнальные пути отличаются не только от злокачественных клеток, но и от нормальных клеток. Фактически, каждый из них имел совершенно разные сигнальные пути в зависимости от того, какое лекарство использовалось для их лечения, поскольку каждый из них по-разному компенсировал эффекты лекарств.
В случае клеток, обработанных ингибиторами ММП, исследователи смогли увидеть, как перепрограммированные сигнальные пути создали компенсаторную сигнализацию, которая заставила бы их сопротивляться лекарству – эффект, который объяснил бы, почему больные раком, получающие ингибиторы ММП в клинических испытаниях. показывают либо плохую выживаемость, либо отсутствие выгоды от выживаемости, – сказал Ву.
Ву также сказал, что, используя этот подход для изучения раковых клеток, можно будет исключить лекарства, которые кажутся многообещающими, но в конечном итоге ошибочными на ранних этапах процесса разработки. Это также может привести к клиническим испытаниям, которые потребуют меньше пациентов и меньше времени для завершения, добавила она.
Различия в сетях регуляции генов у пациентов также могут быть использованы в качестве основы для персонализированной медицины.