Антисмысловая олигонуклеотидная терапия (ASO) может облегчить многие нейродегенеративные заболевания на генетическом уровне, подавляя выработку вредных белков или некодирующих РНК. Раньше достижение доставки ASO с адекватными концентрациями в центральной нервной системе (ЦНС) при системном дозировании было затруднено. Теперь исследователи из Японии и США разработали платформу доставки лекарств, которая преодолевает это препятствие.
Эволюция обеспечила мозг защитой как от механических, так и от молекулярных повреждений. Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) – это избирательно полупроницаемая баррикада эндотелиальных клеток, выстилающих капилляры; работая со специфическими белками-переносчиками, он действует как привратник между кровообращением и ЦНС, препятствуя проникновению чужеродных молекул, в том числе лекарств.
ASO – это фармацевтические молекулы, которые могут бороться с болезнями на генетическом уровне. Они состоят из нескольких десятков пар оснований, расположенных в «антисмысловом» или обратном порядке, и предотвращают образование патогенных белков за счет связывания со «смысловой» цепью мишеней мРНК. Одноцепочечные ASO очень многообещающи при расстройствах ЦНС, таких как спинальная мышечная атрофия.
Однако они не попадают в ЦНС эффективно после системного введения и требуют прямой интратекальной инъекции. Это может быть опасно, особенно для пациентов с деформацией поясничного отдела позвоночника или принимающих антикоагулянты.
Исследовательская группа недавно разработала технологию гетеродуплексного олигонуклеотида ДНК / РНК (HDO), способную к высокоэффективной деградации РНК in vivo. Первый автор Тэцуя Нагата объясняет: «Мы обнаружили, что холестерин-конъюгированный HDO (Chol-HDO), в отличие от холестерина-ASO, эффективно достигал ЦНС после подкожного или внутривенного введения экспериментальным животным. Платформа Chol-HDO показала значительное дозозависимое снижение целевого гена с пролонгированным действием во всех областях ЦНС и типах клеток."
Кроме того, исследователи подтвердили, что этот положительный результат произошел не за счет целостности сосудистого барьера.
Они также исследовали фармакокинетику многократных инъекций, а также подкожное дозирование (которое может вводиться самостоятельно). Кроме того, эффекты были подтверждены для разных видов и против других генов-мишеней нейрогенеративных заболеваний, таких как миотоническая дистрофия 1 типа, болезнь Александера и боковой амиотрофический склероз.
«Системные дозы были выше, поэтому ожидались побочные эффекты, такие как умеренное снижение тромбоцитов», – говорит Нагата. "Однако разделенное или подкожное дозирование может спасти эти. Мы также можем разработать стратегию, начав лечение с интратекального дозирования для быстрого достижения терапевтических концентраций, с последующим внутривенным или подкожным поддерживающим действием по мере необходимости."
«Наша инновационная терапевтическая платформа для доставки ASO из крови в мозг может произвести революцию в лечении нейродегенеративных заболеваний», – утверждает старший автор исследования Таканори Йокота. «Будущие исследования помогут определить специфические молекулярные пути, таким образом оптимизируя доставку фармакотерапии ASO в ЦНС."
Статья «Системно вводимые гетеродуплексные олигонуклеотиды ДНК / РНК обеспечивают доставку крови в мозг и эффективный нокдаун гена в ЦНС» была опубликована в Nature Biotechnology.