«Никто ранее не рассматривал ингибирование CDK12 как способ борьбы с саркомой Юинга», – говорит Кимберли Стегмайер, доктор медицины, старший автор новой статьи о раковых клетках, в которой описываются результаты.
В 2014 году Натанил Грей, доктор философии, соавтор новой статьи, и его команда первыми разработали ингибиторы CDK.
«Теперь на мышах мы показали, что клетки саркомы Юинга умирают, если CDK12 подавляется генетически или химически», – говорит Стегмайер.
Более того, ее команда обнаружила, что ингибирование CDK12 можно комбинировать с другим лекарством, называемым ингибитором PARP, чтобы удвоить количество клеток саркомы Юинга.
Открытие того, что ингибирование CDK12 может убивать клетки саркомы Юинга, вселяет надежду в область детской онкологии, которая давно столкнулась с проблемой поиска новых лекарств от рака у детей.
«Педиатрический рак часто связан с аномалиями в генах, которые кодируют факторы транскрипции, изменяющие форму белки, которые связываются с последовательностями ДНК для активации или подавления экспрессии генов», – говорит Стегмайер, один из руководителей детской гематологической программы злокачественных новообразований в Dana-Farber / Boston Children’s. участник онкологической программы Института Броуда. "Из-за их неупорядоченной физической структуры факторы транскрипции в значительной степени ускользают от усилий по открытию лекарств."
Молекулярный взгляд на саркому Юинга
При саркоме Юинга, втором по распространенности раке костей у детей и подростков, ошибка, связанная с двумя генами, вызывает аномальный фактор транскрипции слияния, называемый EWS / FLI. После создания EWS / FLI сеет хаос, отключая переключатель обычно спокойных областей ДНК, включая гены, которые должны оставаться выключенными, а также отключая гены, которые должны быть активными.
Исследователи рака называют EWS / FLI «пионерским фактором» за его способность включать гены, которые в противном случае не экспрессировались бы.
«При саркоме Юинга и других раковых заболеваниях, включающих« онко-белки »слияния факторов транскрипции, таких как EWS / FLI, эти мутировавшие факторы транскрипции вызывают аномальное поведение клеток и рост опухоли», – объясняет Стегмайер. "EWS / FLI до сих пор не смогли стать мишенью для традиционной химии лекарств."
Но теперь Стегмайер и ее команда, возможно, нашли обходной путь для обезвреживания экспрессирующих EWS / FLI опухолевых клеток с помощью CDK12, фермента, на который легко воздействовать. После того, как их обширный скрининг на лекарства выявил потенциальную связь между ингибированием CDK12 и саркомой Юинга, команда попыталась понять, почему.
«CDK12, как известно, важен для регуляции генов, поэтому мы задались вопросом, почему слитый белок EWS / FLI может вызывать чувствительность к ингибиторам CDK12», – говорит Стегмайер.
Получение корня роли CDK12
На модели мышей команда показала, что ингибиторы CDK12 значительно замедляют рост опухоли и увеличивают выживаемость мышей с опухолями саркомы Юинга.
Изучая научную литературу, команда обнаружила, что другие исследователи рака задокументировали связь между CDK12 и раком яичников. Опухоли яичников с генетической мутацией, инактивирующей белок CDK12, чрезвычайно чувствительны к одобренным FDA препаратам, называемым ингибиторами PARP, которые блокируют активность белков PARP, участвующих в восстановлении повреждений ДНК и других клеточных процессах.
Команда проекта Стегмайера, возглавляемая докторантом Амандой Бальбони Инигуес, доктором философии, выдвинула гипотезу, что ингибирование CDK12 при саркоме Юинга может иметь двойное клиническое преимущество: замедление роста клеток Юинга, а также повышение их чувствительности к ингибиторам PARP.
Новый лекарственный коктейль от саркомы Юинга?
«Когда мы объединили ингибиторы CDK12 и PARP в клетках саркомы Юинга в культуральных чашках и в мышиных моделях саркомы Юинга, мы увидели очень драматический эффект; некоторые люди были полностью излечены от болезни», – говорит Стегмайер. «Мы обнаружили, что ингибиторы CDK12 репрессируют гены, важные для регуляции повреждения ДНК в клетках саркомы Юинга, и поэтому эти положительные EWS / FLI клетки саркомы Юинга очень чувствительны к ингибиторам PARP."
Более того, комбинация препаратов ингибиторов CDK12 и PARP не оказывала токсического действия на костный мозг мышей. Напротив, ингибиторы PARP, вводимые в сочетании с химиотерапией, уже показали высокую токсичность для костного мозга у людей.
Учитывая эти экспериментальные результаты, Стегмайер воодушевлен будущим потенциалом тестирования комбинации ингибиторов CDK12 и PARP в клинических испытаниях.
«Ингибирование PARP уже одобрено FDA для использования при некоторых видах рака, а ингибиторы CDK12 и других белков CDK находятся на ранней стадии клинических испытаний», – говорит Стегмайер. "Если будет доказано, что они безопасны для взрослых, я надеюсь, что мы сможем распространить тестирование на детей с саркомой Юинга."