Считается, что анеуплоидия способствует онкогенезу и эволюции опухоли в соматических или неполовых клетках и вызывает генетические нарушения, такие как синдром Дауна, когда она возникает в половых клетках.
Мареска говорит, что статья его группы в текущем выпуске Current Biology с сопутствующей статьей в том же номере Майкла Лэмпсона и его коллег из Пенсильванского университета впервые разъясняет роль фермента под названием Aurora A kinase (AAK) в процесс исправления ошибок и выявление решающей важности положения хромосомы в веретене и того, как оно влияет на успех деления.
«Приятно, что мы, наконец, знаем детали этого процесса исправления ошибок с ориентацией на полюс», – говорит Мареска. "Это значительный прогресс, чтобы понять, что то, где вы находитесь, как хромосома в веретене, имеет значение для того, насколько хорошо ваша кинетохора взаимодействует с микротрубочками."
Как он объясняет, когда клетка готовится к делению, она проходит несколько этапов, чтобы гарантировать, что каждая реплицированная хромосома точно разделяется, и одна копия каждой хромосомы движется к противоположным полюсам, чтобы стать частью отдельных дочерних клеток.
Такие структуры, как митотическое веретено с его высокодинамичными микротрубочками и кинетохоры, образуются во время деления клеток, чтобы поддерживать это.
Кинетохора на основе белка представляет собой большую сложную структуру на основе белка, которая взаимодействует с микротрубочками, которые растут и сжимаются, добавляя или удаляя субъединицы на их концах.
Веретено позиционирует себя как длиннорукий рефери, готовый разделить двух бойцов. Каждая реплицированная хромосома выстраивается в конфигурацию, называемую би-ориентацией, поскольку веретено готовится переместить копии в разные углы или полюса, прежде чем клетка разделится на две дочерние клетки.
«Как вы понимаете, – говорит Мареска, – это не идеально. Бывают случаи, когда кинетохоры взаимодействуют с микротрубочками, направленными к одному полюсу, а не к противоположным полюсам. Если бы они остались в этом положении, вы бы получили анеуплоидию, неправильное количество хромосом. Раковые клетки очень анеуплоидны.
Если в половых клетках возникает анеуплоидия, в большинстве случаев это вызывает выкидыш, потому что клетки не могут выжить. Или это может привести к нарушениям развития."
Когда клетки совершают ошибку, процесс исправления ошибок отключает микротрубочки от кинетохоры и начинается заново. Наиболее хорошо изученный регулятор этого процесса, киназа B Aurora B (ABK), как известно, фосфорилирует или химически модифицирует субстраты, в данном случае другие белки, заставляя белки кинетохор, которые связывают микротрубочки, отпускать их.
Мареска, Лэмпсон и его коллеги изучали близкого родственника ABK, AAK, который обнаруживается в высоких концентрациях на полюсах веретена, но его роль не была понята. Исследователи обнаружили, что активность AAK способствует локально дестабилизирующим взаимодействиям между кинетохорами и микротрубочками веретена.
«Это первый раз, когда кто-либо разъясняет роль AAK в этом процессе», – говорит Мареска. «Мы обнаружили, что по мере того, как плохие привязанности движутся к полюсу, они сталкиваются с высоким уровнем активности этой киназы. Изучая детали фосфорилирования, которое является химической реакцией, мы обнаружили доказательства градиента фосфорилирования AAK вокруг полюсов веретена и этой активности локально фосфорилировали белки кинетохор таким образом, который, как известно, снижает сродство кинетохор к микротрубочкам."
Он и его коллеги проделали эту работу на клетках дрозофилы, но в сотрудничестве с лабораторией Даниэлы Чимини в Технологическом институте Вирджинии она обнаружила, что те же процессы сохраняются в клетках млекопитающих. «Они видели очень похожие вещи, как мы видели в клетках плодовых мух», – отмечает он. Другая сотрудница, Джули Велберн, из Wellcome Trust Center for Cell Biology в Эдинбурге представила доказательства того, что тот же процесс работает в клетках культуры ткани человека.
Мареска говорит: «Приятно перейти от необъяснимого явления, первоначально наблюдавшегося более 10 лет назад, к идентификации киназы, молекулярной мишени этой киназы, а затем к демонстрации того, что она сохраняется от дрозофилы к человеку.
Для меня это действительно здорово, потому что редко удается достичь всего этого за один набор исследований."
В комментарии в журнале наблюдатели отмечают, что работа Марески и его коллег «показывает, что Аврора А и Аврора В имеют общий субстрат для исправления неправильного прикрепления микротрубочек.«Далее, работа» убедительно идентифицирует наличие механизма коррекции ошибок, опосредованного Aurora A, основанного на дестабилизации прикрепления микротрубочек вблизи полюсов веретена."