CAR-T иммунотерапия, при которой Т-клетки модифицируются в лаборатории для экспрессии химерных антигенных рецепторов, CAR, которые, в свою очередь, нацелены на поверхностные белки на раковые клетки, оказалась наиболее эффективной при лечении пациентов с В-клеточной лейкемией или лимфомой. Но это новое исследование, проведенное на моделях мышей, указывает на потенциал эффективного использования CAR-T-терапии и против солидных опухолей.
«Мы знаем, что CAR-Т-клетки безопасны для пациентов с солидными опухолями, но до сих пор они не смогли вызвать значительную регрессию опухоли у подавляющего большинства людей, прошедших лечение», – сказал Джонатан С. Сероди, доктор медицины, профессор медицины, микробиологии и иммунологии Элизабет Томас и директор программы иммунотерапии в UNC Lineberger. «Теперь у нас может быть новый подход к использованию CAR-Т-клеток в солидных опухолях, который, по нашему мнению, может изменить правила игры для лечения значительного числа раковых заболеваний."
Сероди является автором-корреспондентом статьи, а Нуо Сюй, доктор философии, в прошлом аспирант Университета Лайнбергера и Медицинской школы Университета Калифорнии, является первым автором.
Чтобы терапия CAR-T-клетками была эффективной, Т-клетки, вводимые пациентам, должны иметь возможность мигрировать к месту опухоли. При лечении пациентов с нетвердыми опухолями, такими как лимфомы, CAR-Т-клетки попадают в костный мозг и другие органы, составляющие лимфатическую систему.
Но для солидных опухолей, таких как рак груди, это обычно не так. Сероди отметил, что даже если они мигрируют в опухоль, они не сохраняются и не расширяются там хорошо из-за природы микросреды, окружающей такие опухоли.
Поэтому Сероди и его коллеги искали способы направить увеличенные в лаборатории клетки к участку солидных опухолей. Они сосредоточились на клетках Th17 и Tc17, которые, как известно, дольше сохраняются в микросреде, окружающей опухоль, отчасти из-за их лучшей выживаемости.
Чтобы увеличить накопление клеток Th17 и Tc17 возле солидных опухолей, они обратились к двум небольшим молекулам, которые могут активировать иммунный ответ: стимулятору генов интерферона (STING), агонистам DMXAA и cGAMP.
DMXAA, который хорошо зарекомендовал себя в исследованиях исследователя на мышах, не принес пользы в клинических испытаниях на людях, поскольку он не активирует STING человека. Однако другой агонист STING, cGAMP, действительно активирует STING человека и, как известно, усиливает иммунную систему человека. Он также хорошо работает на мышах.
В экспериментах Сероди мыши, которым вводили цГАМФ, демонстрировали усиленную пролиферацию Т-клеток, и эти клетки мигрировали в место опухоли. Конечным результатом было значительное снижение роста опухоли и повышение выживаемости.
«Мы надеемся, что довольно скоро сможем изучить цГАМФ на людях», – заключил Сероди. «Мы посмотрим, сможем ли мы добиться улучшений в лечении рака головы и шеи, и, если это окажется многообещающим, перейдем к другим формам рака, используя CAR Т-клетки, созданные одним из наших коллег из UNC."
UNC Lineberger – один из немногих избранных академических центров в Соединенных Штатах, обладающих научными, техническими и клиническими возможностями для разработки и предоставления пациентам иммунотерапии CAR-T.
В онкологическом центре в настоящее время открыты девять клинических испытаний CAR-T и разрабатываются новые испытания для лечения ряда солидных опухолей, включая рак яичников, а также рак головы и шеи. Он также предлагает пациентам коммерчески доступные методы лечения CAR-T.
Авторы и раскрытие информации
Помимо Сероди и Сю, другими авторами статьи являются Александр С. Робсон, доктор философии, Пэйшун Шоу, доктор философии, Хемамалини Боммиасами, доктор философии, Соня Дж. Лори, доктор философии, Кэрин Уиллис, магистр медицины, Джанпьетро Дотти, доктор медицины, и Бенджамин Винсент, доктор медицины, Университет Калифорнии Линебергер и Медицинский факультет Университета Северной Каролины; Дуглас К. Палмер, доктор философии, Национальный институт рака; и Николай П. Restifo, MD, Lyell Immunophara, Inc., бывший Национальный институт рака.
Работа поддержана грантами Национального института рака (P50-CA058223) и Университетского фонда исследований рака.