Новое исследование Ludwig Cancer Research выявило древнюю клеточную реакцию, сохранившуюся на протяжении веков эволюции, которая лежит в основе распространения агрессивной меланомы рака кожи. Исследование, проведенное под руководством Колина Годинга из Людвига Оксфорда и опубликованное в текущем выпуске журнала Genes & Development, освещает решающую роль, которую играют условия наказания внутри опухоли в преобразовании подмножества опухолевых клеток в инвазивное состояние.
Полученные данные также помогают объяснить, почему некоторые пациенты с меланомой относительно плохо реагируют как на ключевую таргетную терапию, так и на иммунотерапию, известную как блокада PD-1, и предлагают новые стратегии лечения этой формы рака кожи.
«Многие исследователи в последние годы изучали, как раковые клетки становятся инвазивными, механизмы, которые вызывают их метастазирование – процесс, посредством которого они распространяются по всему телу», – говорит Годинг, член Института исследований рака Людвига в Оксфорде. "Но мы также обращаемся к более важному вопросу о том, почему раковые клетки вообще перемещаются из опухоли в другие части тела. Почему бы им просто не остаться там, где они есть, и продолжать расти?"
Раковые клетки часто превращаются в метастатическое состояние из-за внутренней среды опухоли, которая страдает от недостатка кислорода, воспалительных состояний или острой нехватки питательных веществ. В меланоме такие проблемы вызывают образование раковых клеток, которые характеризуются низкой экспрессией белка, называемого MITF, и имеют тенденцию быть высоко метастатическими и устойчивыми к лекарствам.
Годинг и его коллеги задались вопросом, движутся ли такие раковые клетки с низким уровнем MITF по тем же причинам, по которым движутся другие подвижные существа. «Грибки и бактерии становятся инвазивными, если умирают от голода», – объясняет Годинг. "Антилопы гну в Серенгети мигрируют каждый год, чтобы найти новое пастбище. Итак, мы спросили, движутся ли раковые клетки, потому что они голодают, или думают, что они голодают??
Результаты, которые нам предложили, да, абсолютно."
Исследователи показывают, что, лишенные ключевого питательного вещества, клетки меланомы включают врожденный механизм реакции на стресс, который останавливает производство белков, которые стимулируют деление клеток, но усиливают производство тех, которые помогают им перерабатывать и импортировать питательные вещества. В то же время этот механизм также запускает программу, позволяющую передвигаться и искать еду.
Исследователи показывают, что клетки меланомы делают это, изменяя, какие из их активных генов используются для производства белков.
Они отключают ключевой контроллер синтеза большинства белков под названием eIF2B, который позволяет клеткам экономить ресурсы в условиях голодания. Но тот же переключатель также включает ген под названием ATF4, который управляет реакцией клетки на стресс. Оба эти изменения в совокупности подавляют MITF.
Но перепрограммирование механизма производства белка, как обнаружила команда Годинга, абсолютно необходимо, чтобы клетки стали инвазивными.
Они обнаружили, что этот механизм является мощным фактором распространения рака.
Когда исследователи морили клетки меланомы голодом – или химически подавляли eIF2B, чтобы заставить их думать, что они голодают даже при изобилии питательных веществ, – они образовали гораздо больше опухолей, чем их сытые сверстники.
Примечательно, что исследование показывает, что воспалительные сигналы, которые, как известно, способствуют прогрессированию опухоли и метастазированию, по-видимому, активируют тот же механизм стресс-реакции в клетках меланомы. Похоже, они взломали механизм голодания, который служит универсальным сигналом «уходи отсюда», чтобы адаптироваться и убежать из сложных условий.
Однако сам механизм обычно невиновен: Годинг и его коллеги показывают, что его версия используется определенными клетками эмбриона, когда они мигрируют для формирования тела. Это тоже древний. Дрожжи, среди наших самых примитивных родственников, аналогичным образом подавляют свою собственную версию eIF2B, чтобы стать инвазивным в ответ на голод. «Похоже, что когда у клеток появилась хорошая идея двигаться в ответ на голод, они сохранили ее и переоборудовали, чтобы она могла использоваться в стрессовых условиях в целом, а не только в ответ на недостаток пищи», – говорит Годинг.
В статье также есть открытия, имеющие отношение к клинике. Исследователи показывают, что механизм голодания, который они идентифицируют, вызывает программу активности генов, которая, как известно, связана с устойчивостью к иммунотерапии, известной как блокада PD-1. Они также обнаружили, что реакция голодания вызывает изменения в активности генов, которые делают клетки с низким уровнем MITF устойчивыми к классу таргетных терапий, известных как ингибиторы BRAF.
В настоящее время исследователи изучают детали того, как механизм голодания задействован в меланоме и других раковых клетках, и будут изучать, как эти цепи могут быть использованы для терапии.
«Вы можете представить себе низкомолекулярные препараты, которые восстанавливают повышенный спрос на питательные вещества в клетках, которые могут выжить, только ограничивая их потребность», – говорит Годинг. "Таким образом мы могли либо убить их напрямую, либо восстановить их чувствительность к иммунотерапии и другим методам лечения."