Исследование находит ‘Ахиллесову пяту’ для агрессивного рака простаты: стойкие к лечению раковые образования самоликвидируются, когда выставлено экспериментальному препарату

Новое изучение было опубликовано онлайн 2 мая 2018 в Науке Переводная Медицина.«Мы выяснили, что раковые клетки становятся ‘зависимыми’ от синтеза белка питать их потребность в быстродействующем росте, но эта зависимость – кроме этого ответственность: через чур много синтеза белка может стать токсичным», сообщили ведущий создатель Давиде Руджеро, врач философии, Домашний Стул Хелен Диллер в Главных Изучениях рака и учитель урологии и клеточной и молекулярной фармакологии в UCSF. «Мы нашли молекулярные ограничения, каковые разрешают раковым клеткам держать собственную склонность под контролем и продемонстрировали, что, в случае если мы удаляем эти ограничения, они скоро сжигают под давлением их собственной жадности к белку».

«Это – прекрасная научная работа, которая имела возможность привести к безотлагательно нужным новым стратегиям лечения для мужчин с весьма прогрессирующим раком простаты», добавили медицинский врач рака простаты UCSF Питер Кэрролл, Мэриленд, MPH, кто глава Отдела Урологии в UCSF и был соавтором на новой бумаге.Рак простаты – вторая основная обстоятельство смерти от рака для мужчин В США: больше чем одному человеку в десять диагностируют в его жизни, и каждое сорок первое погибнет от заболевания, по данным из американского Противоракового общества.

Опухоли, каковые рецидивируют либо не отвечают на хирургию либо радиационную терапию, в большинстве случаев, лечат с гормональными способами лечения, каковые предназначаются для зависимости рака от тестостерона. К сожалению, большая часть случаев рака в конечном итоге развивает сопротивление гормональной терапии и делается еще более агрессивным, приводя к тому, что известно как «стойкая к кастрации» заболевание, которая практически в любое время смертельна.Как часть «роста сперва» стратегия, большое количество случаев рака содержат генные мутации, каковые заставляют их создавать белки на таком высоком показателе, что они рискуют вызывать встроенные клетки, самоликвидируются механизмы, в соответствии с изучениям, ранее проводимым Руджеро и сотрудниками. Но агрессивные, стойкие к лечению случаи рака простаты, в большинстве случаев, содержат многократный такие мутации, каковые принудили Руджеро и его команду в Семье UCSF Хелен Diller Всесторонний Онкологический центр задаваться вопросом, как такие раковые образования выдерживают себя под давлением для того чтобы производства белка.

Самый смертельный синтез белка избытка дросселя раковых образованийЧтобы изучить данный вопрос, команда Руджеро генетически спроектировала мышей, дабы заболеть опухолями простаты, содержащими несколько мутаций, увиденных практически в 50 процентах больных со стойким к кастрации раком простаты: тот, что вызывает сверхвыражение ведущего рак гена MYC да и то, которое отключает ген-супрессор опухоли PTEN. Они были поражены понять, что у весьма агрессивных раковых образований, которые связаны с этими мутациями в действительности, были более низкие показатели синтеза белка если сравнивать с более легкими раковыми образованиями с лишь единственной мутацией.«Я совершил шесть месяцев, пробуя осознать, происходило ли это в действительности, по причине того, что это нисколько не, что мы ожидали», сообщил Кристэл Конн, врач философии, постдокторский исследователь в лаборатории Руджеро и одном из двух ведущих авторов газеты.

Но она видела те же самые эффекты опять и опять в опытах у человеческих линий и мыши раковых клеток, а также в 3-мерных «organoid» моделях простаты, которая имела возможность изучаться и управляться в блюдах лаборатории.Опыты Коннектикута в конечном итоге продемонстрировали, что комбинация MYC и мутаций PTEN приводит к части клеточной совокупности контроля качества, названной развернутым ответом белка (UPR), что реагирует на клеточное напряжение, снижая уровни синтеза белка везде по клетке. Определенно, эти мутации изменяют деятельность белка, названного eIF2a (эукариотический фактор инициирования перевода 2a) главный регулятор синтеза белка, превращая его в дополнительную форму, P-eIF2a, что настраивает вниз клеточное производство белка.

Дабы оценить, имели возможность ли бы уровни P-eIF2a в терпеливых опухолях употребляться, дабы угадать развитие агрессивной, стойкой к лечению заболевания, Коннектикут сотрудничал с Кэрроллом, кто держит Кена и Донну Дерр-Чеврон Дистингуишед Профессоршип в Урологии и Хао Нгуена, Мэриленд, враче философии, доценте урологии, дабы изучить 422 опухоли, хирургическим методом извлеченные от больных раком простаты UCSF. Они применяли технику, названную микромножеством ткани, дабы измерить уровни PTEN, Myc, и белков P-eIF2a в этих опухолях, после этого задали вопрос, как эти биомаркеры предсказали состояние больного, применяя 10 лет клинических последующих данных.Они нашли, что уровни P-eIF2a были влиятельным предсказателем нехороших результатов в больных с опухолями PTEN-мутанта: Лишь 4 процента таких опухолей с низким P-eIF2a распространяли следующую хирургию, тогда как 19 процентов больных с высоким P-eIF2a развивали метастазы, и многие в конечном итоге погибли. В действительности присутствие мутаций PTEN и больших уровней P-eIF2a в опухолях простаты победило у текущего стандартного теста (CAPRA-S), применяемый, дабы оценить риск развития рака по окончании хирургии.

ISRIB выборочно уничтожает агрессивные случаи рака простатыЗатем, исследователи изучили, имело возможность ли бы блокирование подавления P-eIF2a синтеза белка действенно стереть с лица земли агрессивные случаи рака простаты, сообщил Нгуен, что был автором co-лидерства на новой бумаге: «Когда мы осознали, что эти раковые образования активируют часть UPR, дабы поместить тормоза на их личный синтез белка, мы начали задавать вопросы, что происходит с раком, если Вы демонтируете тормоза».Исследователи сотрудничали с биохимиком UCSF Питером Уолтером, врачом философии, лаборатория которого сравнительно не так давно выяснила молекулу называющиеся ISRIB, что всецело изменяет эффекты деятельности P-eIF2a. (Уолтер и нейробиолог UCSF Сусанна Рози, врач философии, продемонстрировали, что ISRIB может повысить познание и вернуть память по окончании тяжелого повреждения головного мозга у грызунов – возможно, вернув производство белков, нужных для изучения в травмированных клетках головного мозга.)Коннектикут проверил ISRIB на мышах с опухолями простаты и в людских линиях раковых клеток и понял, что препарат выставил объединенные мутации переноса агрессивных раковых клеток PTEN/MYC их полному двигателю для синтеза белка, вынудив их самоликвидироваться.

Интригующе, она отыскала, что препарат имел мало результата на обычную ткань либо кроме того на менее – агрессивные раковые образования, испытывающие недочёт в мутации MYC. У мышей опухоли простаты PTEN/MYC начали сжиматься в течение 3 недель по окончании лечения ISRIB и не повторно выросли по окончании 6 недель лечения, тогда как наоборот, PTEN-только опухоли расширились на 40 процентов.Дабы потом изучить потенциальное применение ISRIB против агрессивного людской рака простаты, Нгуен внедрил образцы человеческого рака простаты в мышей, способ изучения, названный «полученные больными ксенотрансплантаты» (PDX), что исторически был неудачен в изучениях рака простаты.В одном опыте исследователи пересадили разные группы мышей с клетками от двух опухолей, извлеченных от того же самого больного раком простаты: один комплект клеток от первичной опухоли простаты больного и другого из соседней метастатической колонии в лимфатическом узле больного.

Они нашли, что мыши внедрили с клетками от метастатического примера – что продемонстрировал ожидаемый «враждебный» протеомный профиль большого MYC, низкого PTEN, и большие уровни P-eIF2a – испытали драматическое сжатие опухоли и расширили выживание, в то время, когда отнесено ISRIB, тогда как мыши, внедренные с клетками от менее – агрессивная первичная опухоль простаты, испытали лишь временное замедление роста опухоли.Авторы применяли третью модель PDX метастатического рака простаты, дабы оценить, имело возможность ли бы блокирование UPR действенно лечить передовое стойкое к кастрации заболевание: они продемонстрировали, что пересаженные опухоли, каковые, в большинстве случаев, распространяют и уносят судьбе мышей в течение 10 дней, были существенно уменьшены, и жизни животных существенно расширены под лечением ISRIB.«Совместно эти опыты показывают тому блокированию P-eIF2? передача сигналов с ISRIB и тормозит развитие опухоли и кроме этого уничтожает клетки, каковые уже прогрессировали либо метастазировали, дабы стать более агрессивными», сообщил Конн. «Это весьма захватывающе, по причине того, что нахождение нового лечения стойкого к кастрации рака простаты есть нажимом и невстреченной клинической потребностью».

Исследователи сохраняют надежду, что это открытие скоро приведет к клиническим опробованиям за ISRIB либо связанным наркотикам для больных с прогрессирующим, агрессивным раком простаты. «Большая часть молекул, каковые уничтожают рак кроме этого, убивает обычные клетки», сообщил Руджеро. «Но с ISRIB мы нашли прекрасное терапевтическое окно: обычные клетки незатронуты, по причине того, что они не применяют данный нюанс UPR, дабы руководить их синтезом белка, но агрессивные раковые клетки – тост без него».«Единственный побочный эффект, о котором мы знаем», добавил Конн, «пребывает в том, что данный препарат имел возможность бы сделать Вас умнее».

9 комментариев к “Исследование находит ‘Ахиллесову пяту’ для агрессивного рака простаты: стойкие к лечению раковые образования самоликвидируются, когда выставлено экспериментальному препарату”

  1. Я говорю про менталитет и язык, а не про политику. Украинцы и русские тоже братья, а политика совсем разная, друг другу на головы готовы срать.

  2. Ширяев Игорь

    не 300 тысяч, около миллиона.

  3. это откровение только для наивных дурачков.

  4. Balladohelm

    и это не считая того, что Китай получает свободный доступ к американскому рынку и свои сбережения хранит в баксах.

  5. А Вы знаете что такое метафора? Слова этого человечка в прямом смысле восприняли только люди недалекого ума.

  6. Александра Германовна

    Снова бюрократию плодят, снова нужно родню, кумов и друзей пристроить?

  7. Lightforge

    я же говорю, ты и твой друг толпоеп.

  8. А вы историю по советско-российским учебникам изучали? Ну тогда понятно откуда мифы про золото и про то, что союзники совсем чуть чуть воевали. Для Вас кроме восточно европейского ТВД наверное других и не существовало.

  9. Ты опять ППС приплел, я тебе выше показал, что это фейковый показатель, реальный ВВП оценивают только по номиналу. Торговый оборот и уровень жизни соизмерим именно с ним. Какие плять козы? Польша по ВВП на душу населения превосходит Россию. И найди инфу по экспорту и импорту Германии и увидишь какие там страны. Крупнейшие паартнеры Франция, Китай, США, Великобритания, Нидерланды, Польша и только потом там где-то Россия.

Комментарии закрыты.