Открытие, опубликованное в The Journal of Neuroscience, добавляет доказательства того, что NrCAM играет важную роль в неврологических расстройствах. Предыдущие исследования UNC показали, что отключение гена NrCAM заставляло мышей проявлять те же виды социального поведения, которые ассоциируются с аутизмом у людей.
«В аутизме задействовано много генов, но теперь мы выясняем, какие именно и как они задействованы», – сказала Патрисия Мэнесс, доктор философии, профессор биохимии и биофизики и старший автор статьи в Journal of Neuroscience. «Знание о том, что NrCAM оказывает такой эффект на дендриты, позволяет нам тестировать потенциальные препараты, не только для наблюдения изменений в поведении, связанных с аутизмом, но и для того, чтобы увидеть, можем ли мы исправить аномалии дендритного позвоночника, которые могут лежать в основе аутизма.
Открытие Манесса последовало за отчетом исследователей из Колумбийского университета, которые обнаружили переизбыток MTOR белка у мышей, выведенных с целью развития редкой формы аутизма.
Используя лекарство для ограничения MTOR у мышей, исследователи из Колумбии смогли уменьшить количество дендритных шипов и, таким образом, сократить избыток синаптических связей в подростковом возрасте. В результате социальное поведение, связанное с аутизмом, уменьшилось. Однако лекарство, используемое для ограничения MTOR, может вызывать серьезные побочные эффекты, и оно находится внутри клеток, что делает его потенциально трудным для нацеливания.
Еще слишком рано говорить, связаны ли NrCAM и MTOR, но сейчас Манесс изучает, может ли уменьшенное количество белка NrCAM вызвать активацию MTOR.
Если это так, то NrCAM, доступный мембраносвязанный белок, может быть предпочтительной терапевтической мишенью для определенных состояний, связанных с аутизмом.
В своем исследовании Манесс и ее коллеги обнаружили, что белок NrCAM образует комплекс с двумя другими молекулами, чтобы создать рецептор на мембране возбуждающих пирамидных нейронов. Команда Манесса обнаружила, что этот рецептор позволяет дендритным шипам втягиваться, обеспечивая правильную обрезку нейронов во время созревания коры.
В результате возбуждающие и тормозящие синапсы между нейронами развиваются в сбалансированном соотношении, необходимом для правильного функционирования мозговых цепей.
Манесс, член Центра нейробиологии UNC и Каролинского института нарушений развития, также сказал, что, вероятно, есть много других белков, расположенных ниже NrCAM, которые зависят от белка, чтобы поддерживать надлежащее количество дендритных шипов. Уменьшение NrCAM может позволить увеличить уровни некоторых из этих белков, тем самым запустив создание дендритных шипов.
«Фундаментальная наука об аутизме действительно интересным образом объединяется, – сказал Манесс. «Слишком много шипов и слишком много возбуждающих связей, которые не удаляются в период между ранним детством и юностью, может быть одной из главных проблем, лежащих в основе аутизма. Наша цель – понять молекулярные механизмы, участвующие в обрезке, и найти многообещающие мишени для терапевтических агентов.”