«Существует давняя литература, связывающая ретротранспозоны с раком», – говорит Джон Абрамс, доктор философии.D., профессор клеточной биологии в UTSW и старший автор исследования, недавно опубликованного в журнале Genes & Development. «Эта работа дает первую эмпирическую связь между p53 и ретротранспозонами у людей."
Роль p53 как противоракового гена или гена-супрессора опухолей хорошо известна. Он работает, блокируя рост клеток или вызывая клеточное самоубийство, когда клетки находятся в состоянии стресса или аномально делятся, как в случае опухолей. Но исследователи давно задавались вопросом, есть ли у этого гена еще одна функция.
Даже когда ранее известные мишени p53 – гены, участвующие в росте и гибели клеток – удалены или мутированы, p53 по-прежнему защищает клетки от рака, предлагая дополнительные, неизвестные мишени. Более того, ген встречается на протяжении всей эволюции, в том числе у древних одноклеточных организмов.
«Эти гены существовали задолго до того, как появилась необходимость в блокировании рака», – говорит Абрамс. "Моя лаборатория задавалась вопросом, что изначально стимулировало эволюцию генов p53 и могут ли эти знания помочь нам бороться с раком."
Ретротранспозоны – это участки ДНК, которые после транскрибирования в РНК могут вставлять себя в новые места в геноме. Эти мобильные генетические элементы считаются до некоторой степени полезными – они могут помочь генам развиваться с новыми функциями. Тем не менее, они также могут перетасовывать геномы и вставлять себя в гены, которые имеют решающее значение для здоровья и роста клеток, потенциально способствуя развитию рака.
В 2016 году Абрамс и его коллеги обнаружили, что ретротранспозоны были особенно подвижными, когда p53 был инактивирован в клетках мух и рыб. В новой работе они намеревались изучить, верно ли то же самое в клетках человека.
Когда исследователи использовали технологию редактирования генов CRISPR-Cas9 для удаления p53 из клеток человека, они обнаружили, что количество ретротранспозонов быстро увеличивалось.
Клетки, полученные как из злокачественных опухолей, так и из нормальной легочной ткани, которые были сконструированы так, чтобы не иметь p53, имели примерно в четыре раза более высокую скорость движения ретротранспозона, чем клетки, все еще содержащие p53.
Команда Абрамса также представила клеткам синтетический ретротранспозон с флуоресцентной меткой, который позволяет им отслеживать движение ретротранспозона по геному в режиме реального времени.
Результаты были похожи на их первый эксперимент; ретротранспозон был примерно в четыре раза более мобильным и, следовательно, стал более распространенным со временем, когда в клетках отсутствовал p53. Открытие намекает на то, что один из способов, которым p53 работает для предотвращения рака, – это блокирование ретротранспозонов, ведущих к другим мутациям, вызывающим рак.
«В клинике можно использовать эту информацию для возможного обнаружения или смягчения последствий рака, вызванного p53, путем количественной оценки или блокирования активности ретротранспозона», – говорит Абрамс. Например, жидкая биопсия может быть разработана для обнаружения переизбытка ретротранспозонов, которые теоретически могут предшествовать раку или их легче обнаружить, чем другие мутации рака.
Исследовательская группа еще больше укрепила связь между p53 и ретротранспозонами, показав, что белок p53 связывается непосредственно с одной областью ретротранспозонов человека. И они показали, что лекарство, блокирующее способность ретротранспозонов копировать себя, предотвращает воспаление, которое обычно наблюдается в клетках с высокими уровнями движения ретротранспозонов.
Необходима дополнительная работа, чтобы определить, может ли лекарство, направленное на ретротранспозоны, замедлить или остановить рост существующих раковых образований.