«Выявление истинной первопричины заболевания часто помогает направить нас к правильному, целенаправленному лечению», – сказал руководитель исследования Струан Ф.А. Грант, доктор философии, директор Центра пространственной и функциональной геномики (CSFG) Детской больницы Филадельфии (CHOP). «Мы определили два новых гена, которые влияют на костно-образующие клетки, связанные с переломами и остеопорозом.
Кроме того, используемые нами методы исследования могут быть более широко применены к другим заболеваниям с генетическим компонентом."
Грант и его коллеги опубликовали свое исследование 19 марта 2018 года в Nature Communications. Он руководил исследованием вместе с Эндрю Д. Уэллс, доктор философии, исследователь-иммунолог в CHOP и другой директор CSFG; и Курт Д. Ханкенсон, доктор медицинских наук, доктор философии, эксперт в области формирования и ремоделирования костей в Мичиганском университете.
Исследователь-генетик Алессандра Чези, доктор философии, также из CHOP, была первым автором, наряду с тремя дополнительными совместными первыми авторами. Грант и Уэллс также являются преподавателями Медицинской школы Перельмана Пенсильванского университета.
Исследовательская группа исследовала генетические локусы или участки ДНК, которые ранее были связаны с минеральной плотностью костей в исследованиях полногеномных ассоциаций (GWAS) как у взрослых, так и у детей. «Ученые уже давно знают, что ближайший ген к варианту, связанному с заболеванием, не обязательно является его причиной», – сказал Уэллс. Поскольку исследование GWAS выявляет изменения в ДНК на одном основании, которые обычно не локализуются в очевидных частях генома, многие исследования были обращены к более широкому контексту взаимодействий внутри генома – всего комплекса ДНК в клетках.
Иногда изменения, называемые однонуклеотидными полиморфизмами или SNP, обнаруженные в GWAS, расположены рядом с геном-виновником. Чаще сигнал исходит из некодирующей области ДНК, которая регулирует другой ген, который может находиться в тысячах оснований от последовательности ДНК. «География генома не линейна, – сказал Грант. "Поскольку ДНК свернута в хромосомы, части генома могут вступать в физический контакт, обеспечивая ключевые биологические взаимодействия, влияющие на экспрессию гена. Вот почему мы изучаем трехмерную структуру генома."
При анализе того, как хроматин, волокна, из которых состоят хромосомы, организованы в определенные формы, пространственная геномика предлагает понимание того, как гены физически взаимодействуют с регуляторными областями в ДНК, которые инициируют транскрипцию.
Транскрипция – это процесс, в котором ДНК копируется в РНК, первое событие в экспрессии генов.
Грант и его коллеги использовали современные массивно-параллельные инструменты с высоким разрешением для анализа общегеномных взаимодействий в остеобластах человека – костеобразующих клетках, полученных из мезенхимальных стволовых клеток. В их аналитических инструментах используется «многомерный» подход, объединяющий данные из последовательности генома и детали структуры хроматина для картирования взаимодействий между потенциальными промоторами генов, связанных с BMD, и регионами, несущими генетические варианты, связанные с биологией BMD.
Исследование выявило два новых гена, ING3 и EPDR1, которые, в свою очередь, выявили сильное влияние на остеобласты человека. «Хотя мы не исключаем других возможных причинных генов в этих регионах, ген ING3 особенно выделялся, потому что мы обнаружили, что генетический сигнал в этой области был самым сильным, связанным с плотностью кости в запястье – основном месте перелома. у детей ", – сказал Чеси.
Ханкенсон отметил: «Это говорит нам о том, что последующие исследования биологических путей, затронутых этим геном, могут стать мишенями для лечения, направленного на укрепление минеральной плотности костной ткани и, в конечном итоге, на предотвращение переломов."Исследователи давно знают, что наращивание костной ткани в детстве может укрепить здоровье костей во взрослом возрасте.
Это новое направление исследований может предложить стратегии, позволяющие использовать эти знания.
Грант добавил, что аналитический подход, использованный в этом исследовании, может найти более широкое применение при изучении других генетических заболеваний, в том числе детских.
Его команда сотрудничает с исследователями из CHOP и других центров, чтобы создать атласы взаимодействий между промоторами и различными типами клеток. "Мы надеемся, что этот подход и эти атласы могут предоставить отличные ресурсы для разработки целевых методов лечения многих различных заболеваний, включая определенные детские раковые заболевания, диабет и волчанку."
Национальные институты здравоохранения (грант HG010067) поддержали это исследование.