В исследовании, которое будет опубликовано в августе. 7 в Nature исследователи отслеживали иммунные клетки в крови мышей с заболеванием, похожим на рассеянный склероз.
Они обнаружили рост CD8 T-клеток, которые, как правило, убивают инфицированные или раковые клетки. К их удивлению, инъекции мышам пептидов, распознаваемых этими CD8 T-клетками, снижали тяжесть заболевания и убивали вызывающие болезнь иммунные клетки.
Хотя основная часть исследования была проведена на мышах, исследователи также показали, что один из их основных выводов – увеличение количества CD8 Т-лимфоцитов, полученных из отдельных клеток, – подтвердился и в клетках людей с рассеянным склерозом.
Результаты показывают, что воспалительные и подавляющие иммунные клетки уравновешивают друг друга, как дети на качелях. Выборочная активация супрессивных Т-лимфоцитов CD8 во время аутоиммунного заболевания может помочь восстановить этот баланс, сказал Марк Дэвис, доктор философии, профессор микробиологии и иммунологии и старший автор исследования.
«Мы абсолютно уверены, что нечто подобное происходит с аутоиммунными заболеваниями человека. Он представляет собой механизм, который никто не ценит. "Есть целое подмножество CD8 Т-клеток, которые выполняют подавляющую функцию", – сказал Дэвис, который имеет семейную профессуру Берта и Мэрион Эйвери, а также является исследователем Медицинского института Говарда Хьюза. «Если бы мы могли мобилизовать эти клетки для более эффективного функционирования у пациентов с аутоиммунитетом, то у нас было бы новое лечение таких заболеваний, как рассеянный склероз."
Атака клонов Т-клеток
В большинстве случаев исследователи не знают, какие молекулы вызывают аутоиммунные заболевания, которым подвержены 23 человека.5 миллионов американцев, по данным Национального института здоровья.
Рассеянный склероз – не исключение. Но ученые могут вызвать аналогичное заболевание у мышей, введя им небольшой кусок или пептид белка, называемого гликопротеином миелиновых олигодендроцитов или MOG.
У мышей с этим заболеванием, известным как экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит, развивается паралич, как и у пациентов с рассеянным склерозом.
Исследователи использовали эту мышиную модель болезни, чтобы изучить, что различные иммунные клетки делают во время аутоиммунитета.
Они отслеживали количество различных классов иммунных клеток у мышей, которым вводили MOG.
Они обнаружили, что количество Т-клеток, которые действуют как генералы, управляя общим масштабом и стратегией иммунного ответа, растет и падает, как волны. Секвенирование ДНК показало, что каждая из этих волн состояла из групп идентичных клеток – важный ключ к разгадке.
«Когда Т-клетки сталкиваются с патогеном или антигеном, отдельные клетки, которые распознают некоторую часть патогена, делятся и производят множество копий самих себя», – сказал научный сотрудник Нареша Салиграма, доктор философии, ведущий автор исследования. "Это говорит о том, что определенная популяция клеток отвечает."
Но на что реагировали эти Т-клетки??
Салиграма сначала проверила самого очевидного подозреваемого: МОГ. Он обработал клетки 350 пептидами, полученными из MOG.
Но хотя MOG вызывал пролиферацию некоторых Т-клеток, была группа CD8-Т-клеток, которые не реагировали ни на один из пептидов.
Вместо этого исследователи использовали гораздо более широкую сеть: они протестировали около 5 миллиардов пептидов. Они использовали молекулярный метод, известный как дрожжевой дисплей, для создания массива пептидов, прикрепленных к отдельным дрожжевым клеткам.
"Мы занимаемся краудсорсингом Т-клеток. Мы спрашиваем Т-клетки по мере прогрессирования болезни, что их интересует », – сказал Дэвис. "Мы не пытаемся угадать или предположить, что они узнают."
Воскрешая Титаник
Исследователи обнаружили два пептида, распознаваемых Т-лимфоцитами CD8, участвующими в заболевании.
Чтобы понять роль этих пептидов, они вводили их мышам до, после или одновременно с MOG. Поскольку Т-клетки CD8 в основном известны своей способностью убивать раковые и инфицированные клетки, ученые ожидали, что активация этих клеток ухудшит течение болезни.
Они были не правы.
Активация Т-клеток CD8 путем введения двух пептидов последовательно уменьшала или предотвращала заболевание у мышей. Это было полной противоположностью того, чего они ожидали.
Это поразительное открытие заставило исследователей раскрыть идею, впервые предложенную в 1970-х годах: некоторые CD8-Т-клетки обладают иммунодепрессивным действием. После шквала первоначального интереса и многообещающих статей вера в супрессоры CD8 Т-лимфоцитов пошла на убыль, когда предположения опередили фактические данные.
«Т-клетки-супрессоры CD8 сделали для иммунологии то же, что« Титаник »сделал для круизной индустрии», – сказал Дэвис.
Дэвис и его коллеги обнаружили, что эти активируемые пептидом CD8 Т-клетки убивают Т-клетки, вызывающие заболевание, пробивая отверстия в их клеточной мембране при совместном выращивании в чашке.
Т-клетки CD8 также были покрыты поверхностными белками, связанными с иммуносупрессией – еще один ключ к разгадке того, что эти клетки на самом деле были Т-лимфоцитами-супрессорами.
Чтобы определить, подтвердились ли их наблюдения за мышами на людях, исследователи выделили Т-клетки CD8 из крови людей с рассеянным склерозом и здоровых доноров. Они обнаружили, что люди с этим заболеванием, как правило, имеют большие популяции идентичных Т-лимфоцитов CD8 – точно так же, как у мышей с аналогичным заболеванием. Это признак того, что Т-клетки CD8 при рассеянном склерозе на что-то ориентируются, и команда Дэвиса сейчас работает над тем, чтобы определить, что эти клетки распознают и являются ли некоторые из них подавляющими.
Исследователи также планируют проверить, участвуют ли Т-супрессоры CD8 в других аутоиммунных заболеваниях. Предыдущие результаты лаборатории Дэвиса предполагают, что аналогичный механизм может работать при целиакии.
Эти усилия могут пролить новый свет на то, как работают аутоиммунные заболевания, и выявить новые терапевтические цели.
«Краудсорсинг Т-клеток – это принципиально другой способ взглянуть на болезнь», – сказал Дэвис. «Этот проект демонстрирует не только силу этого подхода, но и способность открывать новые механизмы."