Шапероны – это своего рода органы технического надзора за клетками. Это белки, которые проверяют другие белки на предмет дефектов качества, прежде чем им позволят покинуть клетку.
Если автомобиль не проходит технический осмотр, это означает, что он имеет серьезные дефекты, которые могут привести к серьезным авариям.
Если белок сворачивается в неправильную структуру, это может привести к серьезным заболеваниям. Примерами являются нейродегенеративные расстройства, такие как болезнь Альцгеймера, а также метаболические заболевания, такие как муковисцидоз и диабет.
Маттиас Файге, профессор биохимии клеточных белков в TUM, работал в команде, возглавляемой Линдой Хендершот, в St.
Детская исследовательская больница Джуда в Мемфисе / Теннесси, США, для изучения того, как шапероны идентифицируют структурно дефектные белки. В ходе исследования ученые сосредоточились на белках, которые вырабатываются в части клетки, называемой эндоплазматической сетью. «Нас в основном интересует сворачивание клеточных белков», – объясняет Файги. «Как происходит самоорганизация белков на молекулярном уровне – и как клетки выявляют ошибки в этом процессе – это действительно интересный вопрос."
Дефектные белки должны быть устранены клеткой
Эндоплазматическая сеть состоит из сети полых пространств и канальцев.
Он специализируется на сворачивании белков и контроле качества этого процесса, и здесь производится треть всех белков человека. Как и в любом производственном процессе, могут возникать ошибки: белки образуют складывающуюся сердцевину, в основном состоящую из гидрофобных (водоотталкивающих) аминокислот, вокруг которой остальная часть белка может структурироваться. Однако, если в процессе сворачивания возникают ошибки, эти гидрофобные области могут не быть погребены в ядре, а вместо этого оказываются на поверхности белка, где они могут привести к слипанию белков.
Это может стать опасным для клетки или всего организма.
В камеру через шаттл
До сих пор ученые знали, что шапероны способны идентифицировать общие гидрофобные аминокислотные последовательности, если они остаются экспонированными на поверхности белков. Однако не все белки, которые представляют такие последовательности, обязательно должны деградировать.
Это потому, что не все белки с гидрофобными аминокислотными последовательностями на поверхности являются дефектными. Как именно клетка решает, настолько ли опасен белок, что его нужно удалить, оставалось загадкой.
Исследователи разработали новый метод, который позволил наблюдать за поведением шаперонов в живой биологической системе клетки. Для этого они вставили точно определенные последовательности аминокислот, которые являются строительными блоками белков, в систему челнока, которая транспортировала их в эндоплазматический ретикулум внутри клетки. С помощью этого хитроумного трюка они смогли наблюдать в биологически релевантных условиях, какие последовательности распознаются различными шаперонами.
Два класса шаперонов
Они обнаружили, что существует не один, а два класса шаперонов в эндоплазматическом ретикулуме, каждый из которых определяет разные типы гидрофобных аминокислотных последовательностей. Кроме того, последовательности, идентифицированные шаперонами второго класса, которые впервые описаны в этой журнальной статье, образуют особенно опасные сгустки в клетке. Как только они будут идентифицированы, белки, обладающие ими, могут быть быстро удалены.
«Это важный элемент в головоломке того, как работает молекулярный контроль качества», – говорит Файги. «Теперь потребуются дополнительные исследования, чтобы увидеть, как шапероны распознают свои целевые последовательности на структурном уровне."
Это исследование также важно для биотехнологического производства белков, таких как антитела.
Чтобы предотвратить слишком быстрое расщепление этих фармацевтических продуктов организмом, биотехнологи теперь могут гарантировать, что соответствующие последовательности не появятся на поверхности белков.