ЛВД – распространенная форма деменции у людей в возрасте до 65 лет. Его симптомы включают выраженные нарушения языка и изнурительные изменения в поведении, в том числе потерю социальной осведомленности и контроля над импульсами.
Лечения от ЛТД не существует, но, лучше понимая, что лежит в основе симптомов болезни, исследователи полагают, что они приблизятся к излечению.
«Мутации в протеине програнулине встречаются во многих случаях наследственных форм лобно-височной деменции», – сказал Ли Ган, доктор философии, заместитель директора Института неврологических заболеваний Гладстона и старший автор исследования. "Мутации, которые вызывают потерю програнулина, приводят к обсессивно-компульсивному поведению у мышей с моделями ЛТД, а также на ранних стадиях у пациентов с ЛТД."
Как програнулин участвует в изменении поведения, было неясно, но у команды Гана были некоторые подсказки из предыдущей работы.
Мыши, лишенные програнулина, чрезмерно ухаживают за собой, подобно навязчивому поведению, наблюдаемому у пациентов с ЛВД, у которых произошла мутация програнулина. Эти мутации также приводят к слишком сильному воспалительному сигналу, называемому TNF, и пациенты с FTD имеют повышенный риск аутоиммунных заболеваний, в которые вовлечен TNF. На основе этой ключевой информации команда Гана задалась вопросом, как иммунная система и, в частности, TNF, могут быть вовлечены в ЛТД.
Они начали свое исследование с использования генетических методов для удаления гена TNF у мышей, которым не хватало програнулина. Интересно, что удаление TNF остановило чрезмерный уход за телом.
«Наше исследование показало, что изменения во врожденных иммунных путях могут вызывать поведение, напоминающее обсессивно-компульсивное расстройство, в моделях ЛТД на мышах с дефицитом програнулина», – сказал Ган, который также является старшим исследователем в Гладстоне и профессором неврологии в Калифорнийском университете. , Сан-Франциско.
Затем они исследовали резидентные иммунные клетки мозга, называемые микроглией.
Эти клетки используют свои длинные процессы, чтобы «ощупать» нейроны и их окружение, чтобы обеспечить надлежащую «рабочую среду».«Если они обнаруживают поврежденный нейрон или инфекцию, они мобилизуются для поглощения нейронального мусора или патогенов и выделяют химические сигналы, чтобы привлечь другие микроглии, чтобы помочь справиться с проблемой.
Ученые использовали генетические методы, чтобы удалить програнулин, в частности, из микроглии, что вызвало у мышей чрезмерный уход за собой. Это открытие впервые установило, что микроглия регулирует навязчивое поведение.
Такое поведение можно предотвратить, отключив главный регулятор иммунной системы, NF-B, в микроглии.
Снижение активности NF-B в иммунных клетках дало еще один важный результат.
Мыши, у которых отсутствует програнулин, не так социальны, как нормальные мыши, и эта особенность очень похожа на поведение пациентов с ЛВД, которые становятся социально замкнутыми. Снижение уровня NF-B в иммунных клетках не только уменьшило чрезмерный уход за шерстью, но и улучшило социальное поведение мышей, лишенных програнулина.
Это говорит о том, что NF-B может быть в центре поведенческих аномалий, наблюдаемых при ЛВД.