Исследование, опубликованное в октябре. 16 in Nature, основан на исследованиях человеческого мозга, мышей и червей и предполагает, что чрезмерная активность мозга связана с сокращением продолжительности жизни, а подавление такой чрезмерной активности продлевает жизнь.
Полученные данные являются первым доказательством того, что деятельность нервной системы влияет на продолжительность жизни человека. Хотя предыдущие исследования предполагали, что части нервной системы влияют на старение у животных, роль нервной активности в старении, особенно у людей, оставалась неясной.
«Интригующий аспект наших открытий заключается в том, что нечто столь преходящее, как состояние активности нейронных цепей, может иметь такие далеко идущие последствия для физиологии и продолжительности жизни», – сказал старший автор исследования Брюс Янкнер, профессор генетики в HMS и содиректор Пол Ф. Центр биологии старения Гленна.
Нервное возбуждение, по-видимому, действует в соответствии с цепочкой молекулярных событий, которые, как известно, влияют на продолжительность жизни: сигнальный путь инсулина и инсулиноподобного фактора роста (IGF).
Ключевым в этом сигнальном каскаде, по-видимому, является белок под названием REST, который ранее был продемонстрирован лабораторией Янкнера для защиты стареющего мозга от деменции и других стрессов.
Под нейронной активностью понимается постоянное мерцание электрических токов и передач в мозгу. По словам авторов, чрезмерная активность или возбуждение могут проявляться по-разному, от мышечного подергивания до изменения настроения или мыслей.
Из исследования еще не ясно, влияют ли мысли, личность или поведение человека на его долголетие.
«Интересной областью будущих исследований будет определение того, как эти результаты связаны с функциями человеческого мозга более высокого порядка», – сказал Янкнер.
По словам исследователей, исследование может помочь в разработке новых методов лечения состояний, связанных с нервной гиперактивностью, таких как болезнь Альцгеймера и биполярное расстройство.
Результаты повышают вероятность того, что определенные лекарства, такие как препараты, нацеленные на REST, или определенные формы поведения, такие как медитация, могут увеличивать продолжительность жизни, модулируя нервную активность.
По словам Янкнера, человеческие вариации в нейронной активности могут иметь как генетические, так и экологические причины, что откроет возможности для терапевтического вмешательства в будущем.
Все дороги ведут в ОТДЫХ
Янкнер и его коллеги начали свое исследование с анализа паттернов экспрессии генов – степени включения и выключения различных генов – в донорской ткани мозга сотен людей, умерших в возрасте от 60 до более чем 100 лет.
Информация была собрана в ходе трех отдельных исследований с участием пожилых людей. Те, кого проанализировали в текущем исследовании, были когнитивно неповрежденными, что означает, что у них не было деменции.
По словам Янкнера, сразу же между старшими и младшими участниками исследования появилась разительная разница: у самых долгоживущих людей – тех, кто старше 85 – была более низкая экспрессия генов, связанных с нервным возбуждением, чем у тех, кто умер в возрасте от 60 до 80 лет.
Затем возник вопрос, с которым сталкиваются все ученые: корреляция или причинно-следственная связь? Было ли это несоответствие в нервном возбуждении просто рядом с более важными факторами, определяющими продолжительность жизни, или уровни возбуждения непосредственно влияли на продолжительность жизни?? Если да, то как?
Команда провела ряд экспериментов, включая генетические, клеточные и молекулярные биологические тесты на модельном организме Caenorhabditis elegans; анализы генетически измененных мышей; и дополнительные анализы тканей головного мозга людей, живших более века.
Эти эксперименты показали, что изменение нервного возбуждения действительно влияет на продолжительность жизни, и пролили свет на то, что может происходить на молекулярном уровне.
Все признаки указывали на белок REST.
Исследователи обнаружили, что REST, который, как известно, регулирует гены, также подавляет нервное возбуждение. Блокирование REST или его эквивалента в моделях на животных привело к повышению нейронной активности и более ранней смерти, в то время как усиление REST привело к обратному.
А у людей долгожителей было значительно больше REST в ядрах клеток мозга, чем у людей, умерших в возрасте 70 или 80 лет.
«Было чрезвычайно интересно увидеть, как сходятся все эти различные линии доказательств», – сказала соавтор исследования Моника Колаяково, профессор генетики в HMS, чья лаборатория сотрудничала с C. elegans работают.
Исследователи обнаружили, что от червей до млекопитающих REST подавляет экспрессию генов, центрально участвующих в нервном возбуждении, таких как ионные каналы, рецепторы нейротрансмиттеров и структурные компоненты синапсов.
Низкое возбуждение, в свою очередь, активирует семейство белков, известных как факторы транскрипции вилки.
Было показано, что эти белки опосредуют «путь долголетия» через передачу сигналов инсулина / IGF у многих животных. Ученые считают, что это тот же самый путь, который можно активировать при ограничении калорийности.
В дополнение к его новой роли в предотвращении нейродегенерации, открытие роли REST в долголетии дает дополнительную мотивацию для разработки лекарств, нацеленных на белок.
Хотя потребуется время и множество тестов, чтобы определить, снижают ли такие методы лечения нервное возбуждение, способствуют ли здоровому старению или продлевают жизнь, эта концепция увлекла некоторых исследователей.
«Возможность того, что возможность активировать REST снизит возбуждающую нервную активность и замедлит старение у людей, чрезвычайно интересна», – сказал Колайаково.
Авторы подчеркивают, что работа была бы невозможна без больших исследовательских групп стареющих людей.
«Сейчас у нас достаточно людей, участвующих в этих исследованиях, чтобы разделить стареющую популяцию на генетические подгруппы», – сказал Янкнер. "Эта бесценная информация показывает, почему так важно поддерживать будущее генетики человека."
Финансирование и авторство
Докторанты Джозеф Зулло и Дерек Дрейк из лаборатории Янкнера являются соавторами. Дополнительными соавторами HMS являются Ливиу Арон, Патрик О’Херн, Ноа Дэвидсон, Самир Дхамн, Александр Ротенберг и Джордж Черч, профессор генетики Роберта Уинтропа.
Дэвидсон и Черч также связаны с Институтом биологической инженерии Висса при Гарвардском университете.
Другие соавторы связаны с Медицинской школой Макговерна Техасского университета, Онкологическим центром доктора медицины Андерсона Техасского университета и Медицинским центром Университета Раша.
Эта работа была поддержана премией Pioneer Award директора NIH (DP1OD006849) и грантами Национальных институтов здравоохранения R01AG046174, R01AG26651, R01GM072551, P30AG10161, R01AG15819, R01AG17917, R01AG36836, U01AG46152, а также Фондом медицинских исследований EY30Y02437630, а также Фондом медицинских исследований EY30Y024376 и Фонд семьи Людвига.
Соответствующее раскрытие информации
Черч является соучредителем и старшим советником GC Therapeutics, Inc., который использует факторы транскрипции для лечения.