У людей с воспалительным артритом серьезность симптомов, включая отек суставов, боль и скованность, сильно различается. Этот феномен хорошо заметен среди пациентов с болезнью Лайма, вызванной бактериальной инфекцией, передающейся клещами.
Несмотря на лечение антибиотиками, до 10 процентов пациентов заболевают хроническим артритом Лайма.
«Мы надеялись идентифицировать гены и физиологические пути, ответственные за различия в степени тяжести артрита, с конечной целью определения потенциальных терапевтических вмешательств», – говорит Янис Вайс, доктор философии.D., U of U профессор патологии и старший автор исследования.
Исследование Вайса началось после того, как он узнал, что, подобно тому, что наблюдается у людей, у мышей линии C3H развивается тяжелый артрит с болезнью Лайма, в то время как у другого штамма, B6, развиваются легкие симптомы. Поскольку мыши являются высокоинбредными, мыши каждой линии являются почти генетическими копиями друг друга. Эта особенность позволила ее группе скрестить два штамма, постепенно сужая участки ДНК C3H, которые определяют предрасположенность к артриту у потомства.
В результате 20 лет работы ее группа пришла к единственному изменению пары оснований или полиморфизму в гене глюкуронидазы (Gusb), который они назвали Gusbh. У мышей Gusbh развиваются не только тяжелые симптомы артрита в ответ на болезнь Лайма, но также и при ревматоидном артрите. Это открытие подразумевает, что белок, кодируемый Gusb, вносит вклад в два типа воспалительного артрита, расширяя потенциальное воздействие на большую группу пациентов с артритом.
Белок GUSB – это фермент, который находится в лизосоме, которую часто называют «желудком» клетки.
Там фермент расщепляет сложные углеводы, называемые гликозаминогликанами (ГАГ).
До сих пор не было никаких подсказок относительно того, как этот тип белка может регулировать прогрессирование артрита. «Все, что мы знали, это то, что Гасб – это ген домашнего хозяйства, который выполняет основные функции в клетке», – говорит Кеннет Брамвелл, доктор философии.D., докторант лаборатории Вайса и ведущий автор исследования. "У нас была огромная работа."
Исследование показывает, что Gusbh вызывает изменение аминокислот, которое снижает ферментативную активность белка до 90 процентов. В соответствии с наблюдениями, у мышей Gusbh с воспалительным артритом ГАГ не расщепляются и накапливаются в местах воспаления.
Эти данные свидетельствуют о том, что накопление ГАГ является фактором, способствующим развитию тяжелого артрита.
"Эти [ГАГ] могут активировать врожденный иммунный ответ.
Это одна возможность. Возможно, ГАГ откладываются в ответ на эту инфекцию, и это способствует более тяжелой траектории заболевания », – говорит Брамвелл. Дальнейшие исследования будут сосредоточены на понимании механизма с целью выявления новых способов остановить прогрессирование заболевания.
Это первый случай, когда лизосомальный накопительный фермент был вовлечен в развитие артрита. Открытие показывает возможность того, что GUSB или 40 других членов этого класса белков также могут участвовать в прогрессировании артрита у людей.
«Доктора, с которыми мы разговаривали, знакомые с ревматоидным артритом, очень взволнованы этими выводами», – говорит Брамвелл.