Исследование, обобщающее 24-недельное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, которое проводилось в 178 центрах в 24 странах и включало более 500 взрослых, которые в среднем жили с болезненным аутоиммунным заболеванием в течение 14 лет, будет быть опубликованным в выпуске Медицинского журнала Новой Англии от 31 марта 2016 г.
«Это первый препарат, продемонстрировавший значительную клиническую пользу у пациентов, которым не удалось применить практически все другие коммерческие препараты от ревматоидного артрита», – сказал Марк Дженовезе, доктор медицины, профессор иммунологии и ревматологии и ведущий автор исследования. Старшим автором был Йозеф Смолен, доктор медицинских наук, Венский медицинский университет, Австрия.
Препарат, барицитиниб, относится к новой категории низкомолекулярных препаратов, доступных в форме таблеток, которые называются ингибиторами янус-киназы. Они работают, препятствуя внутриклеточным ферментам, сигнальное действие которых необходимо для эффективности различных воспалительных веществ в организме.
Боль, скованность и припухлость
Ревматоидный артрит – это прогрессирующее воспалительное аутоиммунное заболевание, поражающее около 1 человека.5 процентов населения развитых стран. Чаще всего проявляется в возрасте от 30 до 60 лет. Это вызывает боль, скованность, отек и, в конечном итоге, разрушение нескольких суставов, обычно более мелких, например, в руках и ногах.
Около трех из каждых четырех человек, заболевших этим заболеванием, – женщины. Причины такого гендерного перекоса неизвестны.
Когда-то диагноз ревматоидного артрита сопровождался мрачным прогнозом: более чем 50-процентная вероятность стать инвалидом в течение 20 лет. Но достижения в лечении этого расстройства с середины 1990-х годов позволили значительно улучшить прогноз, сказал Дженовезе.
По его словам, важным нововведением стало введение нескольких видов инъекционных белковых препаратов или биопрепаратов, которые вводятся методом биоинженерии, во второй половине этого десятилетия.
Три из восьми самых продаваемых лекарств в США с точки зрения продаж в долларах – адалимумаб, этанерцепт и инфликсимаб – являются биопрепаратами, назначаемыми при ревматоидном артрите. Эти три препарата имеют общее свойство: они блокируют действие вещества, называемого фактором некроза опухоли, или TNF, секретируемого различными иммунными клетками, что сильно стимулирует иммунный ответ и сопутствующее воспаление.
Другие биопрепараты, назначаемые при ревматоидном артрите, в том числе абатацепт, тоцилизумаб и ритуксимаб, в развитии которых Дженовезе также сыграл ключевую роль, действуют через различные иммуномодулирующие механизмы.
Рефрактерные пациенты
Успех множества лекарств, используемых в настоящее время для лечения ревматоидного артрита, имеет обратную сторону: все больше пациентов становятся невосприимчивыми.
Лекарства, которые они принимают, больше не приносят достаточной пользы или вызывают неприемлемые побочные эффекты, или и то, и другое. В результате, по оценкам Дженовезе, от 15 до 20 процентов пациентов с ревматоидным артритом оказываются в положении, когда исчерпаны текущие запасы доступных лекарств.
«Это постоянно растущее население», – сказал Дженовезе.
Именно эти невосприимчивые пациенты были в центре внимания нового исследования.
У них были случаи ревматоидного артрита от умеренной до тяжелой степени с поражением как минимум шести суставов. Все они потерпели неудачу по крайней мере с одним биологическим препаратом против TNF, а многие – с двумя или более.
Кроме того, в испытании участвовало несколько пациентов, которым не удалось применить другие классы биопрепаратов, нацеленных на разные источники иммунной активации. Все пациенты в настоящее время принимали другие лекарства от ревматоидного артрита.
527 пациентов, участвовавших в исследовании, были случайным образом распределены в одну из трех групп исследования, где они получали режимы один раз в день соответственно 4 миллиграмма барицитиниба, 2 миллиграмма барицитиниба или плацебо в течение 24 недель.
Снижение симптомов
Около 55 процентов пациентов, которым была назначена более высокая доза, испытали уменьшение как минимум на 20 процентов количества пораженных суставов на 12-й неделе, что является основной конечной точкой исследования. Для пациентов, получавших более низкую дозу, 49% испытали аналогичное снижение.
Напротив, только 27 процентов пациентов, получавших плацебо, видели этот эффект.
Исследование показало, что пациенты, принимавшие любую дозу барицитиниба, также улучшили физическое состояние и снизили маркеры воспаления как в абсолютном выражении, так и по сравнению с плацебо.
По словам Дженовезе, улучшение во всех группах, получавших барицитиниб, в основном сохранялось через 24 недели.
По словам Дженовезе, индивидуальные истории болезни пациентов и предыдущие схемы приема лекарств не сильно повлияли на их реакцию на лечение барицитинибом. «Препарат хорошо действовал во всех подгруппах пациентов, независимо от того, что они принимали раньше или как долго у них было заболевание», – сказал он.
Нежелательные явления, чаще всего в виде легких инфекций верхних дыхательных путей, по состоянию на 24 недели исследования чаще встречались среди получателей высоких и низких доз барацитиниба – 77 процентов и 71 процент, соответственно, – чем среди тех, кто получал плацебо – 64 процента. Неблагоприятные события, которые считаются серьезными, повлияли на 10 процентов группы высокой дозы, 4 процента группы низкой дозы и 7 процентов в группе плацебо.
Заболеваемость опоясывающим лишаем
На 12-й неделе около 2% пациентов в группе высоких доз по сравнению с 1% и 0%.У 5 процентов в группах низких доз и плацебо, соответственно, развился опоясывающий лишай, также известный как опоясывающий лишай.
Заболевание возникает из-за реактивации латентного вируса ветряной оспы, который вызывает болезненные кожные высыпания у людей, чья иммунная система была ослаблена, например, старостью или иммунодепрессантами. Через 24 недели соответствующие ставки составляли 4 процента, 1 процент и 1 процент.
По словам Дженовезе, барицитиниб также повышает уровни липопротеинов как высокой, так и низкой плотности с неясными клиническими последствиями.
В трех других исследованиях фазы 3 барицитиниба для лечения ревматоидного артрита, спонсируемых компанией Lilly: одно – с участием недавно диагностированных пациентов, другое – против адалимумаба и третье – с участием пациентов, для которых лечение первой линии метотрексатом оказалось неадекватным, – показано, что препарат уменьшает симптомы и предотвращает структурные повреждения.