Авторы продемонстрировали, что мутантный KRAS, который обнаруживается примерно в 95% всех случаев рака поджелудочной железы, поддерживает этот адаптивный ответ, что приводит к селективному давлению для поддержания мутации, вызывающей рак.
«Мы обнаружили, что единичное временное воспалительное событие вызвало долгосрочное транскриптомное и эпигенетическое перепрограммирование эпителиальных клеток, которые взаимодействовали с онкогенными KRAS, чтобы способствовать развитию опухолей поджелудочной железы спустя долгое время после того, как воспаление было разрешено», – сказала автор-корреспондент Андреа Виале, М.D., доцент кафедры геномной медицины. «В условиях повторного панкреатита мутации KRAS могут быть приобретены на ранней стадии, чтобы ограничить повреждение тканей, что предполагает наличие сильного эволюционного давления для отбора мутировавших клеток и дает возможное объяснение почти универсального присутствия мутантного KRAS при раке поджелудочной железы."
Выяснение связи между воспалением и раком
Воспаление уже давно связано с развитием опухоли при нескольких типах рака, но конкретные причины этой связи ранее были неясны.
Исследовательская группа во главе с соавторами Эдоардо Дель Поггетто, Ph.D., аспирант и И-Линь Хо, аспирант лаборатории Виале, стремились изучить влияние панкреатита – состояния воспаления поджелудочной железы, связанного с более высоким риском рака поджелудочной железы – на эпителиальные клетки поджелудочной железы.
Исследователи стимулировали преходящее воспаление в модельной системе индуцибельного рака поджелудочной железы, вызванного KRAS.
Воспаление вызвало немедленные патологические изменения в клетках поджелудочной железы, но они разрешились в течение одной недели. Однако активация KRAS даже через несколько месяцев после разрешения воспаления привела к ускоренному образованию опухоли по сравнению с контролем, что позволяет предположить, что воспаление вызывает долгосрочные изменения в эпителиальных клетках, которые взаимодействуют с мутантным KRAS, способствуя развитию рака.
Глубокий молекулярный анализ эпителиальных клеток после единичного воспалительного события продемонстрировал существенное перепрограммирование экспрессии генов и эпигенетической регуляции, которая сохранялась долгое время после восстановления повреждения ткани – процесс, который исследователи назвали «эпителиальной памятью»."Это клеточное перепрограммирование активировало пути, связанные с выживанием, пролиферацией и эмбриональным развитием клеток, которые аналогичны путям, активным во время развития рака.
Эпителиальная память обеспечивает быструю реакцию, ограничивающую повреждение тканей при рецидивирующем панкреатите
Перепрограммирование клеток, вызванное воспалением, также способствовало приобретению ацинарно-протоковой метаплазии (ADM), обратимого процесса, при котором ацинарные клетки поджелудочной железы приобретают черты протоковых клеток. Ацинарные клетки отвечают за производство и секретирование пищеварительных ферментов, а протоковые клетки отвечают за доставку этих ферментов в тонкий кишечник.
ADM, процесс, который обычно возникает в ответ на повреждение поджелудочной железы, считается предшественником рака поджелудочной железы.
В контексте эпителиальной памяти повторяющиеся воспалительные эпизоды привели к быстрому и обширному появлению ADM с минимальными признаками клеточного повреждения, что свидетельствует о том, что клеточное перепрограммирование защищает поджелудочную железу от накопления повреждений тканей. Эти результаты также проясняют, что ADM не является состоянием-предшественником рака, а скорее является адаптивной реакцией на воспаление.
Предыдущие исследования показали, что мутации KRAS могут индуцировать и стабилизировать ADM.
Здесь авторы продемонстрировали, что индукция мутантного KRAS во время повторных воспалений приводила к более выраженному ADM и практически отсутствию повреждения тканей. Таким образом, авторы предсказывают, что клетки, подвергающиеся воспалению, будут иметь сильный положительный отбор в отношении мутаций KRAS или других изменений, которые стимулируют ADM и ограничивают накопление повреждений.
«Мы работаем, чтобы лучше понять, как клетки поддерживают эпителиальную память, которую мы наблюдали, но наши данные показывают, что KRAS изначально играет полезную роль при панкреатите», – сказал Хо. «Подобное явление может иметь место и в других формах рака с универсальными мутациями-драйверами, когда существует сильное давление с целью выбора этих мутаций на основе какой-либо цели, не связанной с развитием рака."
В настоящее время исследовательская группа работает над разработкой стратегий стимулирования ADM в поджелудочной железе, одновременно противодействуя давлению отбора для мутировавших KRAS.
В случае успеха, работа может предложить новые методы лечения панкреатита, которые также могут предотвратить развитие рака поджелудочной железы.