Группа обнаружила, что белок, который, как ранее считалось, играет роль только в свертывании крови, действует как сигнал отрицательной обратной связи, приказывая защитным клеткам успокоиться, тем самым предотвращая выход иммунной реакции из-под контроля. Результаты, которые могут привести к разработке новых методов лечения различных заболеваний, вызванных неправильным иммунным ответом, опубликованы в научном журнале Immunity.
Когда патогены, такие как вирусы или бактерии, вторгаются в наш организм, иммунная система реагирует, производя поток химических сигналов, известных как хемокины, которые действуют как сигнал горна, привлекая на сцену специальные защитные клетки, такие как макрофаги, которые пожирают злоумышленников. Эта первая линия защиты известна как воспаление.
«Воспаление – необходимый защитный механизм, без него невозможно жить», – сказал Сурав Гош, доцент кафедры клеточной и молекулярной медицины Медицинского колледжа UA и ведущий автор исследования. "С другой стороны, если вы не можете регулировать воспаление, оно может повредить организм."
«Чтобы быть эффективной против патогенов, но при этом предотвращать побочный ущерб от собственной защиты организма, иммунная система должна поддерживать необходимый уровень воспаления», – пояснил Гош, который также является членом Онкологического центра Университета Аризоны и Института BIO5.
«Он должен быть не слишком высоким и не слишком низким», – сказал он. "Всегда стоял вопрос, как иммунная система поддерживает этот баланс?
Наше открытие объясняет это."
Все организмы, даже растения, имеют в своем распоряжении своего рода иммунную систему, которая действует как армия, борющаяся с натиском микробов, вирусов, паразитов и других патогенов в окружающей среде. Позвоночные животные развили сложнейший арсенал «солдат» и «оружия», опираясь на две мощные линии защиты: неспецифический, или врожденный, иммунный ответ и специфический, или адаптивный, иммунный ответ.
В неспецифической реакции иммунная система бросает первую волну контрмер злоумышленникам, состоящую, среди прочего, из агрессивных химикатов, деструктивных ферментов и нейтрофилов, подобных камикадзе, специализированных лейкоцитов, которые уничтожают нападающих, пожирая их. их, убивая себя в процессе.
«Сначала вы не знаете, кто враг, поэтому стреляете повсюду с закрытыми глазами», – объяснил Гош. "Но как только вы узнаете врага, вам нужно отключить эту первую ответную стрельбу и ввести специальные операции, так сказать."
Специальные операции представляют собой особый иммунитет, способный очень точно нацеливать патогены, уничтожая врага как снайпер, при этом сохраняя дружественные микробы и клетки, принадлежащие телу. Что наиболее важно, эта часть иммунной системы содержит клетки, которые помнят каждого злоумышленника, пытающегося завоевать организм на протяжении всей его жизни, что позволяет иммунной системе вызвать наиболее эффективную специализированную рабочую группу для борьбы с патогеном, который она узнала из предыдущей битвы.
«Врожденный иммунный ответ необходим для активации адаптивного ответа», – сказал Гош. "Но после активации должен быть механизм, который предотвращает перегрузку адаптивной реакции.
Из предыдущих исследований мы знали, что должен быть какой-то сигнал, который делает это, но мы не знали природу этого сигнала. Теперь мы делаем."
Два типа иммунных клеток оказались ключевыми участниками в обеспечении иммунного ответа: дендритные клетки, названные так из-за древовидных ветвей, которые они растут во время своего развития («дендрон» означает «дерево» по-гречески), которые принадлежат до первой волны защиты; и Т-клетки, названные так потому, что они созревают в вилочковой железе второй, которые являются частью второй волны, специфического иммунного ответа.
«Дендритные клетки активируют Т-клетки», – объяснил Гош. «Только когда они активированы, а не когда они отдыхают, Т-клетки производят этот белок, который мы знали только из процесса свертывания крови, называемый Белком S."
Т-клетки отображают белок S на своей поверхности, где он контактирует с рецептором, который дендритные клетки несут на своей поверхности. Это запускает сигнал, говорящий дендритной клетке о прекращении включения Т-клеток, что приводит к замедлению иммунного ответа.
«Мы подумали, какие клетки могут быть источником этого сигнала», – сказала Карла Ротлин из Медицинской школы Йельского университета, которая вместе с Гошем руководила исследованием. "Вы не хотите тормозить с самого начала, иначе иммунный ответ ни к чему не приведет. Но вы хотите замедлить его, когда он начнет идти слишком быстро."
«Мы посчитали, что как только конкретный ответ начнется, вам больше не понадобится неспецифический ответ, поэтому Т-клетки оказались лучшими кандидатами на источник этого сигнала."
Чтобы проверить свою гипотезу, исследователи изучили иммунный ответ у мышей, у которых ген, кодирующий белок S, был избирательно деактивирован в их Т-клетках, что сделало их неспособными общаться с дендритными клетками.
Как и ожидалось, эти мыши не могли регулировать свой иммунный ответ, что приводило к более высокому уровню воспаления по сравнению с их нормальными аналогами.
Чтобы оценить актуальность своих выводов для людей, Гош и его сотрудники затем изучили кровь пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника, такими как язвенный колит и болезнь Крона.
В соответствии с их предыдущими результатами, пациенты, страдающие от повышенного воспаления, имели более низкий уровень протеина S в кровотоке по сравнению со здоровыми добровольцами.
Полученные данные могут помочь ученым и клиницистам разработать более эффективные методы лечения воспалительных заболеваний, например, путем разработки лекарств, которые заменяют недостаточное количество белка S. По словам Гоша, у пациентов с воспалительным заболеванием кишечника вероятность развития рака толстой кишки в 20 раз выше, что еще раз подчеркивает важность этого исследования.
Соавтор исследования д-р. Джонатан Лейтон сообщил неофициальные данные из клинической практики, которые соответствуют двойной роли, которую, как полагают, играет белок S.
«У пациентов с воспалительным заболеванием кишечника могут образовываться тромбы, если у них активная форма заболевания», – сказал Лейтон, выпускник UA, заведующий отделением гастроэнтерологии в клинике Mayo Clinic в Скоттсдейле, штат Аризона. «С клинической точки зрения, мы считаем, что три фактора предрасполагают к воспалению при воспалительном заболевании кишечника: генетические, экологические и иммунная система.
Это исследование интересно, потому что оно сосредоточено на иммунной системе. Никто не нашел последовательного пути воспалительного процесса, который объясняет все клинические проявления, и может оказаться, что у разных пациентов затрагиваются разные пути. Мы пока не понимаем, как все это связано, но это исследование – шаг к лучшему пониманию, которое в конечном итоге поможет нам более эффективно лечить пациентов."
Исследование финансировалось грантами Национальных институтов здравоохранения (NIH) R01 AI077058, R01 AI089824, CA95060 и T32 AI007019); Фонд Крона и колита; Американская кардиологическая ассоциация; Американский фонд астмы; Научно-исследовательский институт волчанки; докторская стипендия CONICET и постдокторская стипендия Гершона-Трюдо.