Исследование, опубликованное в Proceedings of the National Academy of Sciences, показывает, как обычный химиотерапевтический препарат топотекан может резко подавить экспрессию топоизомеразы-1, гена, который запускает создание белков, необходимых для нормальной работы мозга. В частности, препарат подавляет белки, которые необходимы нейронам для связи через синапсы.
Однако исследователи обнаружили, что уровень белка и синаптическая связь возвращаются к норме после удаления препарата.
«В области рака все еще остается вопрос о том, в какой степени некоторые химиотерапевтические препараты попадают в мозг», – сказал Марк Зилка, доктор философии, доцент кафедры клеточной биологии и физиологии и соавтор статьи PNAS. "Но в наших экспериментах мы показываем, что если они все же попадут, они могут оказать сильное влияние на синаптическую функцию. Мы считаем, что разработчики лекарств должны знать об этом при тестировании ингибиторов топоизомеразы следующего поколения."
Исследователи также предполагают, что если эти синаптические ферменты будут затронуты во время развития мозга и на протяжении всей жизни, то результатом могут быть долгосрочные проблемы развития нервной системы, такие как те, которые обнаруживаются у людей с расстройством аутистического спектра.
По сути, мозг был бы неправильно подключен. Топотекан – не единственный «фактор окружающей среды», который может подавлять гены, связанные с аутизмом. В UNC продолжаются исследования по количественной оценке этих биохимических эффектов у животных.
Исследование PNAS было проведено через год после того, как Зилка и его коллега Бен Филпот, доктор философии, профессор клеточной биологии и физиологии, сообщили в Nature, что топотекан остановил экспрессию необычно длинных генов в нейронах – тех же синаптических генов, связанных с аутизмом. Это открытие привело их к исследованию того, как топотекан влияет на определенные ферменты топоизомеразы в раковых клетках и нейронах.
В статье PNAS исследователи описывают, как топотекан поражает намеченную цель – белки топоизомеразы, которые являются неотъемлемой частью клеточного деления, отличительной чертой раковых клеток. Но эти белки в разной степени существуют во многих типах клеток.
Научный сотрудник UNC Анджела Мабб, доктор философии, использовала несколько биохимических, электрофизиологических методов и методов визуализации, чтобы изучить, как корковые нейроны мышей реагируют на топотекан. Она обнаружила, что препарат истощает синаптические белки, которые кодируют очень длинные гены, – белки, включая Neurexin-1, Neuroligin-1, Cntnap2 и GABAA?3. Это истощение резко ослабило спонтанную синаптическую активность и передачу сигналов между нейронами.
Но основные тела нейронов остались нетронутыми.
«Камеры казались тихими, как будто находились в спящем состоянии», – сказал Мабб. "Но они остались здоровыми. И как только лекарство было вымыто, синаптическая функция вернулась в норму."
Филпот добавил: «Хотя мы подчеркиваем, что наши эксперименты проводятся с клетками в чашке, наши результаты согласуются с видами побочных эффектов, о которых больные раком сообщают во время химиотерапии."
В этих экспериментах использовался только топотекан, но существует целый класс ингибиторов топоизомеразы.
Многие другие подобные препараты сейчас находятся в разработке, и ученые уже обнаружили, что эти препараты могут эффективно проникать через гематоэнцефалический барьер.
«Многие в области рака сосредоточены, как и должно быть, на том, может ли лекарство убить опухоль, а не на том, какие когнитивные побочные эффекты могут быть», – сказала Зилка. "Но это исследование дает представление о потенциальных серьезных побочных эффектах лекарств, используемых для лечения различных форм рака. Очень хорошо знать, что в UNC мы прилагаем большие усилия для изучения результатов лечения, сообщаемых пациентами, чтобы мы могли сбалансировать уход за всем человеком."