В новом исследовании, опубликованном в Американском журнале генетики человека, группа исследователей из онкологического центра Абрамсона (ACC) при Университете Пенсильвании обнаружила, что расширение панели за пределы известных генов, специфичных для рака груди / яичников у этих пациентов, не добавляет любая клиническая польза. Напротив, тестирование дополнительных генов предрасположенности к раку вызвало у пациентов с раком груди и яичников больше вопросов, чем ответов.
Генетические панели иногда выявляют мутации в генах, которые связаны с повышенным риском развития рака. Гены BRCA 1 и BRCA 2 являются яркими примерами, и эти результаты могут побудить женщин выбрать мастэктомию и операцию по удалению яичников, что значительно снижает риск развития этих видов рака.
Однако пока нет рекомендаций для врачей по уходу за пациентами, у которых проявляются другие типы мутаций, такие как мутации CHEK2 и ATM .
Чтобы определить, есть ли польза от расширения панели генов за счет включения в нее генов, не связанных с раком груди / яичников и даже генами, не подверженными раку, команда во главе с Кэтрин Натансон, доктором медицины, профессором трансляционной медицины и генетики человека, заместителем директора Популяционист и главный врач-онкогеном ACC выполнили полное секвенирование экзома, а затем проанализировали панель из 180 генов (включая 25 генов специфической предрасположенности к раку груди / яичников, 123 других гена предрасположенности к раку и 32 гена, связанных с риском сердечно-сосудистых заболеваний). 404 человека в 253 семьях с раком груди и / или яичников.
Этот проект был выполнен в сотрудничестве с исследователями из клиники Майо, Мемориального онкологического центра Слоуна Кеттеринга и города Надежды в рамках консорциума SIMPLEXO (Simplifying Complex Exomes).
В исследовании также оценивалась клиническая применимость методологии классификации вариантов, основанной на рекомендациях Американского колледжа медицинской генетики и геномики (ACMG), для определения мутаций. Эти рекомендации были недавно опубликованы ACMG отчасти для устранения несоответствий в классификации мутаций в клинических лабораториях.
Однако методология «реального мира», использующая рекомендации по предрасположенности к раку, не была хорошо изучена или описана.
Анализ подчеркивает сложность генетического тестирования и консультирования, которая в современном мире продолжает расти. Кроме того, генетическое тестирование выявляет гораздо больше мутаций, некоторые из которых называются «вариантами неопределенной значимости» или VUS, о которых клиницисты знают очень мало или как с ними действовать.
Используя рекомендации ACMG, команда определила 1605 вариантов и обнаружила, что 11 процентов пациентов без мутаций BRCA 1/2 имели клинически действенные мутации в других генах предрасположенности к раку.
Большинство из них имеют умеренно повышенный риск рака груди или яичников; только две дополнительные семьи имели мутации в генах, не связанных с раком груди (ATR и MSH6).
Кроме того, 12 процентов пациентов имели VUS в хорошо установленных генах предрасположенности к раку груди. Однако, когда были включены гены, не связанные с предрасположенностью к раку груди / яичников, частота VUS значительно выросла: 78 процентов семей имели варианты с неизвестной клинической значимостью.
«Добавление дополнительных генов предрасположенности к раку к генам« предрасположенности к раку груди »вызвало больше вопросов, чем ответов», – сказал Натансон. "Таким образом, это исследование дополняет наши предыдущие результаты и демонстрирует небольшую дополнительную полезность для тестирования генов, не связанных с раком груди, в семьях с раком груди."
Команда также изучила частоту мутаций и VUS в генах, связанных с риском сердечно-сосудистых заболеваний, которые рекомендуются ACMG для возврата результатов в качестве «вторичных результатов»."Они нашли очень мало семей с клинически значимыми мутациями. Они также обнаружили некоторых носителей мутаций гена предрасположенности к аутосомно-рецессивному раку. Сложив все гены вместе, у 95 процентов пациентов была выявлена по крайней мере одна VUS или мутация, и почти у 30 процентов пациентов было пять или более VUS.
«Эти результаты добавляют сложности в консультирование по поводу риска рака», – сказала первый автор исследования Кара Максвелл, доктор медицинских наук, инструктор в отделе гематологии / онкологии. "Теперь ожидается, что пациент поймет не только то, что может быть обнаружено генетическое открытие, которое может быть или не быть связано с раком в его семье, но и что могут быть обнаружены генетические варианты, которые могут или не могут поставить себя и членов их семьи рискуют заболеть болезнью, о которой в то время даже не думали."
По словам исследователей, методология, которую они разработали для применения рекомендаций ACMG, оказалась полезной в клинической практике и хорошо зарекомендовала себя для классификации известных вариантов.