Теперь исследование, проведенное учеными из Бригама и женской больницы (BWH) и Института рака Дана-Фарбер, впервые продемонстрировало, что белки, содержащие бромодомен BET, помогают выполнять эту глобальную воспалительную программу в эндотелии, в то время как ингибирование бромодомена BET может значительно уменьшить атеросклероз в vivo.
Исследование опубликовано в Интернете 25 сентября 2014 г. в Molecular Cell.
«С помощью инструментов, которые исследуют весь геном, было интересно раскрыть, как воспалительные сигналы, которые, как известно, способствуют развитию атеросклероза, используют белки, содержащие бромодомен BET, в качестве эпигенетического средства управления целыми программами экспрессии эндотелиальных генов», – сказал Хорхе Плутцки, доктор медицины, директор , BWH Preventive Cardiology, соавтор-корреспондент, старший автор. "Белки, содержащие бромодомен BET, изучались при раке в течение некоторого времени, где они проходят терапевтические испытания, но теперь у нас есть механические доказательства того, как BET и их ингибирование могут влиять на эндотелиальное воспаление и атеросклероз."
Глядя на эпигеном эндотелиальных клеток, исследователи стремились лучше понять воспалительный ответ, ответственный за инициирование атеросклероза, путем характеристики динамики, структуры и функции элементов, ответственных за регулирование воспалительного ответа. Эта работа включала использование опыта различных исследовательских групп.
Джеймс Э. Брэднер, доктор медицинских наук, Институт рака Дана-Фарбер, разработал один из первых ингибиторов BET и является лидером в этой области.
«Это исследование демонстрирует, как влияние окружающей среды приводит к динамическим изменениям в структуре генома, ведущим к болезненным состояниям, в данном случае к воспалению, связанному с болезнью сердца», – сказал Брэднер. «Кроме того, мы определили набор соединений, которые мы изначально разработали для лечения рака, которые останавливают прогрессирование ишемической болезни сердца.
Эти неожиданные открытия являются примером наилучшего результата открытой междисциплинарной науки."
Чтобы стимулировать транскрипцию генов, которые осуществляют воспалительную программу, исследователи продемонстрировали, как активация NF-kB, канонического медиатора воспаления, приводит к образованию комплекса между белками, содержащими бромдомен BET, и p65, ключевым белком NF-kB, в конкретной ДНК. регулирующие регионы. Эти пятна известны как суперусилители или усилители растяжения. Брэднер и другие участвовали в онкологических процессах суперэнхансеров, но не в эндотелиальной биологии или атеросклерозе, по крайней мере, до сих пор.
В доклинических моделях исследователи обнаружили, что активация NF-kB быстро перераспределяет белок BET, известный как BRD4, в хромосомные участки, где расположены суперэнхансеры, управляющие экспрессией близлежащих воспалительных генов. Бромодомены – это аминокислотные области, которые связываются со специфически модифицированными сайтами на гистонах, белками, вокруг которых наматывается ДНК.
Связываясь с этими аминокислотными участками, ингибиторы бромодомена BET блокируют сборку белковых комплексов, которые управляют экспрессией определенных генов. В этих исследованиях ингибирование бромодоменов BET отключило воспалительную программу в эндотелиальных клетках человека, уменьшило количество белых кровяных телец, прикрепленных к эндотелиальным клеткам, и уменьшило атеросклероз у мышей.
«Предлагая новые взгляды на программы транскрипции при воспалении и атеросклерозе, а также на то, как идентифицировать ранее неизвестные участники этих реакций, эти исследования могут предложить новые терапевтические подходы к атеросклерозу и другим воспалительным состояниям», – сказал Плуцки. «Это также показывает, что совместные команды, думающие о совершенно разных состояниях болезни, могут раскрыть, работая вместе."