В то время как роль p53 в развитии рака неоспорима и была хорошо установлена в течение десятилетий, роль гена в метаболизме плохо изучена. Предыдущие исследования показали, что роль p53 в метаболизме может играть важную роль в супрессорной функции гена, а также в развитии сердечных заболеваний, ожирения и диабета 2 типа.
Чтобы понять, почему этот важнейший ген по-разному функционирует в разных популяциях, Морин Мерфи, доктор философии.D., профессор и руководитель программы молекулярного и клеточного онкогенеза в Wistar и его коллеги сосредоточились на однонуклеотидных полиморфизмах (SNP) или вариациях в отдельных точках в последовательности ДНК. В p53 наиболее распространенный SNP встречается в аминокислоте 72, где есть нуклеотидная последовательность, кодирующая одну из двух аминокислот: пролин (P72) или аргинин (R72).
В течение десятилетий вариант р53 R72 наблюдался у людей, которые жили дальше от экватора и при более низких зимних температурах, но исследования не могли окончательно объяснить, почему это происходит.
Более того, полногеномные исследования ассоциации выявили значительную связь между вариантом R72 и повышенным индексом массы тела и предрасположенностью к диабету 2 типа.
Мерфи и его коллеги изучали мышей, у которых был либо вариант P72, либо вариант R72. Их кормили нормальной диетой в течение 10 недель, а затем – диету с высоким содержанием жиров в течение восьми недель.
Находясь на нормальной диете, мыши с вариантом R72 продемонстрировали умеренно увеличенный набор веса, но был гораздо более значительный набор веса, когда мышей перевели на диету с высоким содержанием жиров, с как минимум на 20 процентов большим содержанием жира в организме. R72 мышей, чем мышей P72. Тесты на толерантность к глюкозе показали, что после диеты с высоким содержанием жиров у мышей R72 развились преддиабетические симптомы и инсулинорезистентность.
Чтобы подтвердить, что диета с высоким содержанием жиров усугубила эти метаболические нарушения у мышей R72, они кормили обе группы нормальной диетой в течение 18 недель вместо перехода на диету с высоким содержанием жиров. Между двумя группами не наблюдалось различий в толерантности к глюкозе, что свидетельствует о том, что эти негативные изменения были вызваны диетой с высоким содержанием жиров.
«В отличие от большинства других онкогенов и генов-супрессоров опухолей, ген p53 имеет генетические вариации, которые изменяют функцию этого белка», – сказал Мерфи, ведущий автор исследования. "В течение многих лет никто не понимал, почему такой важный опухолевый супрессор демонстрирует генетические вариации, не говоря уже о широте.
«Теперь мы думаем, что понимаем, почему: вариант R72, возможно, возник и был выбран для более холодного климата, потому что он увеличивает способность организма накапливать жир.
К сожалению, это также может привести к повышенному риску ожирения, жировой болезни печени и диабета."
Мерфи и его коллеги также идентифицировали два гена, контролируемых p53, которые заметно отличались в печени мышей R72 от мышей P72: Npc1l1 и Tnf.
Npc1l1 связан с абсорбцией холестерина, в то время как Tnf ¬ связан с инсулинорезистентностью, вызванной ожирением. Эти гены действовали как «ранние реагенты» на диету с высоким содержанием жиров и помогли инициировать развитие ожирения и неалкогольной жировой болезни печени у мышей R72. Поскольку лекарства, которые специфически ингибируют эти два гена, уже существуют, они использовали их в качестве ежедневного лечения мышей. Использование обоих ингибиторов привело к значительному снижению набора веса и накопления жира у мышей R72.
Исследование также может дать эволюционное объяснение различий в популяциях, живущих дальше от экватора. Предки человека могли претерпеть это изменение в R72, чтобы способствовать хранению энергии в холодном климате и во время голода. Однако в современном обществе потребность в этом типе варианта наших генов не нужна, что вместо этого ведет к повышенному риску ожирения и диабета 2 типа. Ожирение также является фактором риска для определенных типов рака, поэтому эти результаты могут также объяснить, почему вариант р53 R72 может предрасполагать определенных людей к раку.
«Мы точно показали, почему вариант р53 R72 связан с такими заболеваниями, как ожирение и диабет 2 типа», – сказал Че-Пей Пат Кунг, доктор философии.D., постдокторант лаборатории Мерфи и первый автор исследования. «Это исследование не только дает более прочную основу для связи между p53 и метаболизмом, но также показывает, что нацеливание на Npc111 и Tnf может быть эффективной стратегией лечения диабета."
Группа по развитию бизнеса Wistar сделает представленные в этой статье мышиные модели нокаута p53 человека широко доступными как для академических, так и для промышленных партнеров по развитию, заинтересованных в изучении связи между p53 и метаболизмом.