«Белки RAS изучались десятилетиями, потому что ген RAS изменен (мутирован) при очень многих раковых заболеваниях, но есть еще новые вещи, которые нужно изучить, поскольку мы разрабатываем более сложные инструменты для изучения проблемы», – говорит Валь, соавтор-корреспондент. , профессор лаборатории экспрессии генов Солка и заведующий кафедрой Дэниела и Мартины Льюис. «Мы определили новый механизм регуляции активности фермента РАС, который поможет разработать терапевтические стратегии для ингибирования мутированных белков РАС, участвующих в развитии рака."
Семейство генов RAS помогает регулировать клеточную коммуникацию («передачу сигналов») и рост. Однако предыдущие исследования показывают, что мутировавший РАС отклоняется от нормального РАС в своей способности регулировать процессы, которые вызывают рост опухоли при различных типах рака, включая большинство видов рака поджелудочной железы.
Ученые долгое время пытались определить активность РАС, связанную с раком, но это оказалось очень сложно. Попытки понять, с какими белками в клетке взаимодействуют нормальные и мутировавшие РАС, также дали противоречивые ответы из-за сложности репликации клеточной среды в пробирке. И хотя предыдущие исследования показали, что нормальные белки RAS могут связываться с мутировавшими белками RAS для подавления роста опухоли, как именно происходили эти взаимодействия, было неизвестно.
«Мы улучшили существующую генетическую технологию, разработанную нашей лабораторией, которая позволяет нам мгновенно изучать взаимодействия белков RAS в живых клетках», – говорит Яо-Ченг (Лео) Ли, научный сотрудник проекта Salk, руководивший этим исследованием. «Ключом к пониманию функции РАС является способность точно анализировать взаимодействия белков на клеточной мембране. Эта новая технология позволяет нам делать это."
Подобно наблюдению за тем, как футбольная команда без усилий выполняет сложную игру, команда использовала свой мощный генетический инструмент (который позволяет взаимодействующим белкам загораться, как светлячки), чтобы изучить, как RAS взаимодействует с другими белками, а также с его мутировавшей формой. внутри живых клеток. Они обнаружили, что для взаимодействия одного белка RAS с другими белками RAS требуется непосредственная близость на клеточной мембране, поведение, которое команда придумала, «взаимодействие, облегчающее мембранную ассоциацию» (MAFI).
Клеточная мембрана необходима для взаимодействия RAS с самим собой и некоторыми другими белками, которые локализуются в одном и том же месте на клеточной мембране, поэтому такие взаимодействия ранее не обнаруживались в исследованиях в пробирках.
Команда также неожиданно обнаружила новый механизм регулирования количества белков RAS в клетке.
Они обнаружили, что если они разместят на мембране небольшой фрагмент белка, который сильно взаимодействует с RAS, MAFI позволит этому белку очень прочно связывать RAS, и это может лучше ингибировать функцию RAS, создавая неактивный комплекс RAS. В клетке есть механизм для обнаружения и устранения неактивных комплексов РАС с использованием небольших структур, называемых лизосомами, для выполнения этой «домашней уборки»."Поскольку клетка погибла в результате удаления белков RAS, это новое и неожиданное открытие может помочь в разработке новых лекарств от рака.
«Эти данные определяют новые механизмы регуляции сигналов РАС», – говорит Никки Литл, автор статьи и научный сотрудник Солка. "Это дает неожиданную модель подавления РАС, которая может привести к новым стратегиям нацеливания на мутировавший РАС в будущем."
В будущем исследователи надеются, что их открытие может быть использовано для разработки нового класса терапевтических средств, нацеленных на РАС, для которых может потребоваться доставка лекарств с помощью передовых подходов с использованием наночастиц или вирусов, которые могут воздействовать на злокачественные клетки.