В момент формирования ячейки начинают тикать часы обратного отсчета, которые определяют, как долго ячейка может прожить. Часы – это теломеры, серия повторяющихся букв ДНК на концах каждой хромосомы в клетке.
Однако раковые клетки ловко захватывают эти теломерные часы, сбрасывая их и удлиняя теломеры каждый раз, когда они укорачиваются. Это заставляет клетку думать, что она еще молода и может делиться, распространяя опухоль.
Большинство видов рака делают это за счет увеличения активности фермента теломеразы, который удлиняет теломеры. Но примерно в 15% случаев рака используется другой механизм для сброса часов, называемый альтернативным удлинением теломер (ALT).
Растущее количество данных также свидетельствует о том, что опухоли, активирующие путь ALT, агрессивны и более устойчивы к лечению.
Хотя ALT был идентифицирован около двух десятилетий назад, определение того, как работает этот механизм, оказалось труднодостижимым.
«Определение частей, которые раковые клетки настраивают для сброса таймера обратного отсчета, может обеспечить цели для разработки новых противораковых лекарств или повышения эффективности существующих», – сказал старший автор Родерик О’Салливан, доктор философии.D., доцент кафедры фармакологии и химической биологии Медицинской школы Питта и член UPCI.
О’Салливан и его команда решили эту проблему, используя недавно разработанный метод, называемый биотинилированием, зависимым от близости (BioID), который позволил им быстро идентифицировать белки, которые были физически близки и, следовательно, потенциально связаны с удлинением теломер в раковых клетках.
При сравнении раковых клеток, в которых активна теломераза или АЛТ, метод BioID выявил 139 белков, которые были уникальными для активированных АЛТ клеток.
По мере того, как исследовательская группа внимательно изучила один фермент, ДНК-полимеразу η (Polη), застали их врасплох.
"Мы ожидали увидеть белки репарации ДНК, но увидели, что Полη было действительно неожиданным, поскольку было известно, что он активируется только в клетках, поврежденных УФ-светом, который мы не использовали в наших экспериментах. Его роль в пути ALT полностью не зависит от того, как мы думаем о нем обычно », – сказал О’Салливан.
По словам О’Салливана, знание молекулярных игроков в пути ALT открывает совершенно новую область исследований и множество потенциальных мишеней для лекарств.