Генетическое заболевание, обсуждаемое в новом исследовании, называется кожно-кардиофациальным синдромом (CFC), которое вызвано мутацией в гене BRAF. По данным Национального института здоровья, это заболевание встречается редко и затрагивает менее 300 человек во всем мире. Это вызывает аномалии головы, лица, кожи и основных мышц, включая сердце.
Чтобы узнать больше о HCM, связанном с различными генетическими заболеваниями, ученые Mount Sinai взяли клетки кожи у трех пациентов с CFC и превратили их в универсальные стволовые клетки, которые затем были преобразованы в клетки, ответственные за биение сердца.
Эта модель имеет отношение к исследованиям нескольких родственных и более распространенных генетических заболеваний, включая синдром Нунана, который характеризуется необычными чертами лица, низким ростом, пороками сердца и пороками развития скелета.
«В настоящее время не существует метода лечения ГКМП у пациентов с этими родственными генетическими заболеваниями», – сказал Брюс Д. Гелб, доктор медицины, директор Института здоровья и развития детей Миндич и профессор кафедры педиатрии, генетики и геномных наук в Медицинской школе Икана на горе Синай. "Если наши выводы верны, они предполагают, что мы могли бы лечить HCM, блокируя определенные клеточные сигналы – это то, что мы знаем, как это сделать."
Доктор. Гелб говорит, что около 40 процентов пациентов с ХФК страдают ГКМП (у двух из трех участников исследования была ГКМП).
Это предполагает наличие патогенной связи, хотя эта связь никогда не была полностью исследована или объяснена. Основная цель текущего исследования состояла в том, чтобы понять роль клеточного сигнального пути, называемого RAS / MAPK, в каскаде событий, ведущих к ГКМП у пациентов с ХФК – и по ассоциации с синдромом Нунана, синдромом Костелло и другими подобными. болезни.
Наблюдая за прогрессированием заболевания в этих клетках сердца, называемых кардиомиоцитами, доктор. Гелб и его команда обнаружили, что некоторые изменения были вызваны взаимодействием с клетками, напоминающими фибробласты – теми же типами клеток, которые производят коллаген и другие белки.
Фибробласты составляют значительную часть всей ткани сердца, хотя именно кардиомиоциты в первую очередь отвечают за перекачивание крови. «Эти фибробластоподобные клетки, по-видимому, производят избыток фактора роста белка, называемого TGF-бета, который, в свою очередь, вызывает гипертрофию или рост кардиомиоцитов», -. Гелб сказал. "Мы считаем, что это первый раз, когда это явление наблюдалось с использованием модели заболевания, вызванной человеческими плюрипотентными стволовыми клетками."
До этого наблюдения д-р.
Гелб и его команда предположили, что гипертрофия «клеточно-автономная», то есть присуща самим кардиомиоцитам. «Основываясь на нашей модели клеточной культуры, мы увидели, что фибробласты играют ключевую роль в передаче сердечным клеткам сигнала, который заставляет их увеличиваться в размерах», -. Гелб сказал. "Это было довольно неожиданно."
Терапевтические последствия также могут быть серьезными. «Нам удалось заблокировать TGF-бета in vitro с помощью антител, которые связываются с белком. Когда мы это сделали, кардиомиоциты больше не гипертрофируются ", – сказал доктор. Гелб сказал.
Не факт, что такой же эффект будет наблюдаться во многих клинических случаях HCM, на которые не влияют BRAF или путь RAS – по сути, цепочка клеточных белков, которые помогают передавать сигналы от поверхностных рецепторов клетки к ДНК в ядре – но исследователи считают, что это могло быть так.
– Еще больший сюрприз, – сказал доктор.
Гелб, «заключается в том, что мы можем говорить о сигнальном круге», в котором фибробласты запускают высвобождение фактора роста, который вызывает гипертрофию кардиомиоцитов, что, в свою очередь, побуждает фибробласты высвобождать больше фактора роста."Доктор. Гелб не был свидетелем этой последней части круга в своей культуре стволовых клеток, но доказательства стимуляции фибробластов были зарегистрированы на моделях мышей, которые не выражают мутацию RAS.
Если теория круга подтверждена, доктор. Гелб сказал, что могут быть новые и широкие терапевтические вмешательства для HCM как в контексте RAS, так и вне его. «По крайней мере теоретически терапия может быть полезна для обоих», – сказал он.