В исследовании, финансируемом Национальным институтом старения и Ассоциации Альцгеймера при Национальных институтах здравоохранения, были проанализированы ранее опубликованные данные о препарате бексаротен, одобренные U.S. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов для лечения кожной Т-клеточной лимфомы. Исследователи Pitt Public Health смогли подтвердить, что препарат значительно улучшает когнитивные нарушения у мышей, экспрессирующих генные мутации, связанные с болезнью Альцгеймера у человека, но не смогли подтвердить влияние на амилоидные бляшки.
«Мы считаем, что эти результаты являются убедительным аргументом в пользу продолжения изучения бексаротена в качестве терапевтического средства лечения болезни Альцгеймера», – сказала старший автор Рада Колдамова, М.D., Ph.D., доцент кафедры охраны окружающей среды и гигиены труда Pitt Public Health.
Доктор. Колдамова и ее коллеги изучали мышей, экспрессирующих человеческий аполипопротеин E4 (APOE4), единственный установленный генетический фактор риска болезни Альцгеймера с поздним началом, или APOE3, который, как известно, не увеличивает риск болезни Альцгеймера, согласно исследованию Университета Кейс Вестерн Резерв. было опубликовано в прошлом году, в котором говорилось, что бексаротен улучшает память и быстро очищает амилоидные бляшки из мозга мышей модели Альцгеймера, экспрессирующих мышиный аполипопротеин E (APOE). Амилоидные бляшки состоят из фрагментов токсичного белка, называемого бета-амилоидом, которые, по-видимому, повреждают нейроны в головном мозге и, как полагают, вызывают связанный с болезнью Альцгеймера дефицит памяти и, в конечном итоге, смерть.
Бексаротен – это соединение, химически связанное с витамином А, которое активирует ретиноевые X-рецепторы (RXR), обнаруженные повсюду в организме, включая нейроны и другие клетки мозга.
После активации рецепторы связываются с ДНК и регулируют экспрессию генов, контролирующих различные биологические процессы. Повышенные уровни APOE являются одним из следствий активации RXR бексаротином.
Исследователи Питта начали изучать аналогичные соединения десять лет назад.
«Мы уже были настроены повторить исследование Case Western Reserve University, чтобы посмотреть, сможем ли мы независимо прийти к тем же результатам», – сказал соавтор Илья Лефтеров, M.D., Ph.D., доцент кафедры охраны окружающей среды и гигиены труда Pitt Public Health. «Хотя мы смогли проверить, что мыши быстро восстановили утраченные когнитивные навыки, и подтвердили уменьшение бета-амилоидных пептидов в интерстициальной жидкости, окружающей клетки мозга, мы не нашли никаких доказательств того, что препарат очищал их мозг от бляшек."
Исследователи Питта предполагают, что лекарство действует через другой биологический процесс, возможно, за счет уменьшения растворимых олигомеров, которые, как и бляшки, состоят из фрагментов токсичного бета-амилоидного белка.
Однако олигомеры состоят из меньшего количества бета-амилоида и, в отличие от бляшек, все еще способны «перемещаться»."
«Мы действительно обнаружили значительное уменьшение растворимых олигомеров», – сказал д-р. Колдамова. "Возможно, олигомеры более опасны, чем бляшки, у людей с болезнью Альцгеймера. Также возможно, что улучшение когнитивных навыков у мышей, получавших бексаротен, не связано с бета-амилоидом, и препарат действует через совершенно другой, неизвестный механизм."
В экспериментах Питта мыши с мутациями гена Альцгеймера, экспрессирующими человеческий APOE3 или APOE4, были способны работать так же хорошо в когнитивных тестах, как и их аналоги, не страдающие болезнью Альцгеймера, через 10 дней после начала лечения бексаротином.
Эти тесты включали пространственный тест с использованием сигналов для поиска скрытой платформы в водном лабиринте и тест долговременной памяти способности мыши различать два знакомых объекта после введения третьего, нового объекта.
Лечение бексаротеном не повлияло на вес или общее поведение мышей.
Препарат был одинаково эффективен у самцов и самок мышей.