Знание механизма может помочь в разработке более эффективных методов лечения этих злокачественных новообразований, говорят исследователи, проводившие исследование в Комплексном онкологическом центре Университета штата Огайо – Артур Дж. Онкологическая больница Джеймса и Ричард Дж. Научно-исследовательский институт Соловья (OSUCCC – Джеймс).
Исследователи обнаружили, что ген-супрессор опухоли под названием A20 заглушается не мутацией, как при многих других раковых заболеваниях, а потому, что теряется вторая молекула, небольшая молекула, называемая микроРНК-29 (miR-29). Кроме того, они обнаружили, что miR-29 обычно защищает A20 от разрушения.
Когда miR-29 отсутствует, A20 деградирует. Потеря A20, в свою очередь, приводит к резкому повышению уровня белка, называемого NF-kB, и к прогрессированию опухоли.
Результаты опубликованы в журнале Science Signaling.
«Мы знаем, что NF-kB является промотором опухоли, но мы не знаем, почему он активируется при многих раковых заболеваниях», – говорит главный исследователь Денис Гаттридж, доктор философии, профессор молекулярной вирусологии, иммунологии и медицинской генетики и член OSUCCC – Программа Джеймса по молекулярной биологии и генетике рака.
«Наше исследование показывает, что оно включает регуляторную цепь между NF-kB, miR-29 и геном-супрессором опухоли A20», – говорит Гаттридж. «Он также определяет NF-kB как терапевтическую мишень при саркоме, а A20 и miR-29 – как потенциальные биомаркеры саркомы."
Первый автор Мумтаз Ясин Балхи, доктор философии, отмечает, что результаты исследования продвигают исследования на шаг ближе к разработке терапии miR-29 против активации NF-kB при раке. «Ряд лабораторий пытались заблокировать передачу сигналов NF-kB с помощью фармакологических ингибиторов из-за предполагаемых преимуществ для лечения рака», – говорит Балхи. "Мы предлагаем альтернативный путь, показывающий, что микроРНК может выполнять ту же работу, действуя как приманка."
Патологоанатом и соавтор О. Ханс Ивенофу, доктор медицины, FCAP, доцент кафедры патологии и член программы OSUCCC – Джеймса по молекулярной биологии и генетике рака, также видит потенциал для разработки новых методов лечения.«Мы рады этим открытиям, потому что они открывают новые горизонты роли микроРНК в развитии саркомы и дают обоснование для дальнейшего изучения этой схемы как потенциальной цели для новых методов лечения."
Саркомы мягких тканей – рак мышц, других мягких тканей и костей – составляют около 15 процентов случаев рака у детей. В 2013 году ожидается около 11400 случаев саркомы в Соединенных Штатах, и около 4400 американцев умрут от злокачественного новообразования.
Для этого исследования Гаттридж, Ивенофу и их коллеги использовали образцы опухолей человека, клеточные линии и модели животных. Основные технические результаты включают:
Экспрессия miR-29 и A20 аномально низкая в саркомах;
Ген A20 показал мало свидетельств мутации;
Восстановление уровней miR-29 в клетках саркомы вызывает повышение уровня A20;
miR-29 обычно связывается с белком, называемым HuR; когда miR-29 отсутствует, HuR связывается с A20, что приводит к деградации A20;
Когда miR-29 связывается с HuR, она действует как приманка и защищает A20 от HuR-опосредованной деградации.
«Утрата гена-супрессора опухоли A20 из-за отсутствия микроРНК-приманки может представлять собой еще один механизм, объясняющий, почему NF-kB постоянно активен при раке саркомы», – говорит Гаттридж.
Значительная роль, которую играет РНК-связывающий белок HuR, удивила исследователей. «Этот белок в опухолях может дестабилизировать опухолевый супрессор A20», – говорит Балхи. «Спасение дестабилизированных опухолевых супрессоров, на которые не влияют мутации, является привлекательной возможностью в исследованиях рака, и наши результаты представляют собой важный прорыв в этом направлении."
Финансирование NIH / Национального института рака (гранты CA163995-01, CA143082) и стипендия Pelotonia поддержали это исследование.