Выводы группы, которые недавно были опубликованы в журнале Chemistry & Biology, привели к важному открытию, за которое им была присвоена награда U.S. патент от 16 февраля 2016 г.
Старший автор Вольфганг Достманн, Ph.D., профессор фармакологии Медицинского колледжа Университета Вермонта и его команда специализируются на исследованиях функции сокращения мышечных клеток в кровеносных сосудах. Он говорит, что их недавнее открытие не было запланировано.
При изучении атомной структуры основной мишени фермента цГМФ – протеинкиназы 1альфа (PKG 1?) – он и его коллеги, в том числе первый автор и со-патентообладатель Томас Мун, Ph.D., приземлился на счастливую находку.
«Решение этой структуры улучшило наше понимание того, как этот фермент включается и выключается», – говорит Достманн, который со своей командой выдвинул гипотезу, что фермент может регулироваться не только его естественным активатором – молекулой цГМФ – но и рядом тщательно разработанных синтетических пептидов. Они смогли синтезировать и подтвердить способность набора уникальных активаторов – коротких синтетических пептидов, называемых «S-приливы», – модулировать активность PKG.
Эти S-приливы демонстрируют диапазон эффективности и очень специфичны для PKG 1? подтип критический для артериальной релаксации и регуляции артериального давления. Исследователи определили, что при применении непосредственно к артериям, взятым у животных моделей, S-приливы активируют важные биологические сигнальные компоненты, связанные с PKG 1? активация, которая, в свою очередь, привела к предотвращению вызванного давлением сужения сосудов, которое вызывает высокое кровяное давление.
«Лекарства, такие как нитроглицерин, виагра, которая изначально предназначалась для артериального давления, и Adempas, средство для лечения легочной гипертензии, все действуют на этот сигнальный путь», – говорит Достманн, добавляя, что все эти препараты предназначены для удержания внутриклеточных молекул цГМФ. на возвышении.
S-приливы, напротив, не изменяют эндогенные уровни цГМФ.
Открытие команды предлагает «первый шаг к созданию платформы, на которой можно разработать фармацевтическую терапию», – говорит Достманн, добавляя, что разработка группой первой в своем классе терапии, нацеленной на PKG, может привести к лечению большего числа заболеваний, чем просто высоких. кровяное давление.
Например, говорит он, тип 1? Было показано, что цГМФ-зависимый PKG имеет значение при раке, ожирении, хроническом обструктивном легочном расстройстве (ХОБЛ) и всех формах сердечно-сосудистых заболеваний, и сигнальный путь, участвующий в этом механизме, исторически был мишенью для разработки лекарств.
Джозеф Брайден, доктор философии.D., профессор фармакологии UVM и специалист по физиологическим функциональным вопросам, помог группе понять, как эти биологические и химические действия применяются к регуляции сердечно-сосудистых тканей, в частности, с точки зрения проводимости определенных ионных каналов и сократительного поведения мышечных клеток, расположенных в артериальных артериях. стена.
На самом деле, говорит Достманн, в ходе этого исследования группа обнаружила действительно «крутой» сюрприз: они узнали, что эти молекулы затронули только мелкие артериальные сосуды, если ткань, выстилающая кровь, была повреждена, что называется артериальной дисфункцией. Атеросклероз, состояние, которое развивается по мере старения людей и вызывает образование бляшек в артериях, является более распространенным примером артериальной дисфункции.
«Пептиды спасают поврежденные сосуды, но они не влияют на здоровые сосуды», – говорит Достманн, который говорит, что команда в настоящее время создает библиотеки пептидов для дальнейшего изучения и намеревается сотрудничать с медицинскими и компьютерными химиками для скрининга библиотек соединений с целью выявления потенциальных клиентов. о том, как разработать более сильные активаторы.
«Этот терапевтический путь имеет огромный потенциал для обычного человека, поскольку около 30 процентов людей в течение жизни заболевают гипертонией или сердечно-сосудистыми заболеваниями», – говорит Достманн.