Ученые обнаружили, что этот химиопрепарат, используемый для лечения многих типов солидных опухолей и рака крови, способен проникать в клетки сердца, путешествуя автостопом на определенном типе белка, который функционирует как переносчик, перемещающий лекарство из крови в клетки сердца.
Введя еще один противораковый препарат до химиотерапии, исследователи смогли заблокировать белок-переносчик, эффективно остановив доставку доксорубицина к этим сердечным клеткам.
Ранее было обнаружено, что это добавленное лекарство, нилотиниб, ингибирует активацию других родственных транспортных белков.
Текущие результаты основаны на лабораторных экспериментах на культурах клеток и на мышах. Исследователи продолжают исследования в надежде начать разработку испытаний лекарственного препарата на людях в конце 2021 года.
«Предлагаемая стратегия вмешательства, которую мы хотели бы использовать в клинике, заключалась бы в назначении нилотиниба перед химиотерапией, чтобы ограничить доступ доксорубицина к сердцу», – сказал первый автор Кевин Хуанг, окончивший в декабре Университет штата Огайо со степенью доктора философии. в фармацевтических науках. "У нас есть довольно убедительные доклинические доказательства того, что эта стратегия вмешательства может работать."
Исследование опубликовано сегодня (янв. 25 января 2021 г.) в Proceedings of the National Academy of Sciences.
Доксорубицин давно известен своей способностью повышать риск серьезных сердечных заболеваний у пациентов, симптомы которых иногда проявляются спустя десятилетия после химиотерапии, но механизмы оставались загадкой. Риск зависит от дозы – чем больше доз получает пациент, тем выше риск сердечной дисфункции в более позднем возрасте, включая аритмию и снижение количества крови, перекачиваемой при каждом сокращении, что является отличительным признаком застойной сердечной недостаточности.
Хуанг работал в лаборатории старших авторов исследования Шуйин Ху и Алекса Спарребума, преподавателей фармацевтики и фармакологии и участников программы трансляционной терапии Центра комплексного лечения рака штата Огайо. Это и другие исследования, нацеленные на различные транспортные белки для предотвращения нервной боли, связанной с химиотерапией, также были частью диссертации Хуанга.
"Наша лаборатория исходит из убеждения, что лекарства не проникают естественным или спонтанным образом в клетки, которые они хотели бы перенести. Мы предполагаем, что есть специализированные белковые каналы, обнаруженные в определенных клетках, которые будут способствовать перемещению внутренних или внешних соединений в клетку », – сказал Хуанг.
Для этой работы команда сосредоточилась на кардиомиоцитах, клетках, составляющих мышцу за сердечными сокращениями, которые перекачивают кровь к остальному телу. Исследователи изучили кардиомиоциты, которые были перепрограммированы из клеток кожи, пожертвованных двумя группами больных раком, которые лечились доксорубицином – некоторые из них страдали сердечной дисфункцией после химиотерапии, а другие – нет.
Ученые обнаружили, что ген, ответственный за производство рассматриваемого транспортного белка, названный OCT3, был высоко экспрессирован в клетках, полученных от больных раком, у которых были проблемы с сердцем после лечения доксорубицином.
«Мы использовали модели мышей и инженерные модели клеток, чтобы продемонстрировать, что доксорубицин действительно транспортируется через этот белковый канал, OCT3», – сказал Хуанг. "Затем мы перспективно изучили, что это означает с точки зрения терапии."
Блокирование OCT3 стало целью после того, как исследователи обнаружили, что генетически модифицированные мыши, лишенные гена OCT3, были защищены от повреждения сердца после приема доксорубицина. Дальнейшие исследования показали, что ингибирование OCT3 не влияет на эффективность доксорубицина против рака.
Ху и Спарребум специализируются на классе препаратов, называемых ингибиторами тирозинкиназы, которые блокируют определенные ферменты, связанные со многими функциями клеток. Нилотиниб, препарат хронического миелоидного лейкоза, является ингибитором тирозинкиназы, который, как известно, действует на OCT3.
Дополнительные эксперименты показали, что сердечная функция сохранялась у мышей, которых предварительно лечили нилотинибом до приема доксорубицина, и предварительная обработка не влияла на способность доксорубицина убивать раковые клетки.
Исследователи планируют собрать дополнительные подтверждающие доказательства, прежде чем проводить Фазу 1 клинических испытаний, проверяющих безопасность двух компонентов предлагаемого лекарственного вмешательства у людей: блокирование функции белка-переносчика OCT3 и демонстрация того, что ингибирование OCT3 у пациентов, получавших доксорубицин, защищает этих пациентов. ‘сердца от химиотерапевтических травм.