Работа может представлять собой предварительный прогресс в разгадывании того, как ферменты, отточенные эволюцией, так эффективно производят природные соединения. Более того, новый метод может помочь исследователям синтезировать лекарства с большой кольцевой цепью, например, лекарства от гепатита. Исследование опубликовано дек.
19 в журнале Science.
Природа предпочитает беспорядок длинной гибкой молекулы порядку жесткого кольца, из-за чего химикам очень сложно заставить образоваться большие кольца в лаборатории. «Если линейные молекулы становятся достаточно длинными, это как если бы концы больше не знали, что они связаны, и они с такой же вероятностью связываются с другими молекулами, как и должны собираться вместе», – говорит профессор UW-Madison. химии Сэм Геллман, старший автор отчета.
Тем не менее биологические ферменты могут легко соединить эти концы вместе и образовать кольца любого размера. Они совершают этот подвиг благодаря своим сложным трехмерным формам, которые действуют как специализированный замок – линейная молекула помещается на место, как ключ, именно так, чтобы происходила организованная реакция.
Чтобы изучить, как работают ферменты, и имитировать их способности, команда Геллмана обратилась к гораздо меньшим трехмерным белковоподобным молекулам, называемым фолдамеры, которые их лаборатория помогла разработать.
Поскольку фолдамер имеет трехмерную форму, которая может цепляться за концы гибкой молекулы-предшественника, это значительно увеличивает вероятность того, что концы найдут друг друга. В то же время фолдамер катализирует правильную реакцию, которая связывает концы в замкнутое кольцо.
В результате получается простой и предсказуемый синтез сложной и полезной молекулярной формы.
«Как химики мы видим, насколько необычайно эффективны ферменты в реакциях, которые трудно осуществить в колбе, но мы не совсем понимаем, как они работают», – говорит Геллман. "Если мы узнаем, как работают эти небольшие катализаторы фолдамеров, мы сможем создать катализаторы, которые будут эффективны для многих различных реакций. В конечном итоге, возможно, мы сможем начать свой путь к фолдамеру, обладающему действительно ферментативной активностью."
Аспирант и ведущий автор Зебедия Гирвин начал исследование с проверки возможностей короткого спиралевидного фолдамера. Гирвин попытался использовать фолдамер, чтобы согнуть линейную молекулу, содержащую девять атомов углерода, так, чтобы она образовала кольцо. Но вместо кольца ожидаемого размера Гирвин получил одно в два раза больше – результат того, что две молекулы-предшественники сначала соединились, а затем замкнули круг.
"Это обычная ситуация в науке. Вы что-то пробуете, но не получается так, как вы ожидали », – говорит Геллман. "Задача состоит в том, чтобы распознать, когда неожиданный результат столь же интересен, как и исходная цель, или даже более интересен."
Руководствуясь этой интуицией, Гирвин начал проверять, насколько хорошо фолдамер может производить кольца большего размера, которые он, казалось, предпочитал создавать.
Он обнаружил, что мог легко производить кольца, состоящие из 12-22 атомов углерода, когда реакционные центры фолдамера, где происходит замыкание кольца, были выровнены друг с другом с одной стороны. Эта ориентация сводила два конца различных линейных молекул достаточно близко, чтобы слиться.
В качестве доказательства концепции новой техники Гирвин синтезировал натуральный продукт робустол с нуля. Робустол, полученный из листьев австралийского шелковистого дуба, имеет массивное кольцо из 22 атомов.
Команда Геллмана больше всего взволнована возможностью фолдамеров катализировать другие полезные реакции и, возможно, помочь разгадать давние загадки о том, как ферменты, химические виртуозы природы, производят молекулы, необходимые для жизни, просто располагая строительные блоки аминокислот в правильной форме. Хотя до этих ответов еще не все годы, открытая ими методика замыкания кольца могла бы найти немедленное применение для синтеза кандидатов в наркотики. Ванипревир, лекарство от гепатита С, которое используется в Японии и на поздних стадиях испытаний в США.S., содержит именно такое большое кольцо.
Реальный потенциал фолдамеров заключается в их разнообразии.
Химики могут изготавливать почти бесконечное множество фолдамеров в лаборатории, потому что у них есть доступ к большему количеству строительных блоков, чем содержится в природных белках. Это могло бы позволить химикам создавать более полезные катализаторы, что побудило Геллмана запатентовать определенные фолдамеры и найти компанию Longevity Biotech для изучения их терапевтического применения.
В будущем это богатство возможностей позволит исследователям придать этим катализаторам формы, которые могут быть полезны неожиданным образом. Только дальнейшие исследования расскажут.
«Мы еще не знаем, на что способны эти катализаторы», – говорит Гирвин. "Потребуются годы, чтобы понять их потенциал, и важно, чтобы мы широко расставляли сети и не теряли предубежденности в отношении того, чего мы можем достичь с помощью этих новых инструментов."