Результаты, кроме этого изданные в издании Nature on April 10, воображают свидетельства в поддержку «кодовой догадки» гистона. Теория вычисляет тот гистон белками, каковые объединяются с ДНК, дабы организовать хромосомы, более глубоко вовлечены в экспрессию гена, чем их неспециализированная роль облегчения либо препятствия активации генов предлагает.
Исследователи нашли, что высокое выражение подавителя опухоли ZMYND11 связано с более долгим выживанием для больных с тройным отрицательным раком молочной железы.«Это изучение, в первый раз, определяет новую роль белка варианта гистона в регулировании транскрипции генов не считая ее установленных ролей», сообщил ведущий создатель Сяобин Ши, врач философии, доцент Молекулярной биологии и Биохимии в Онкологическом центре МД Андерсона Техасского университета.
«Мы кроме этого нашли, что данный вариант, H3.3, поменян methylation, дабы создать определенный эпигенетический пейзаж, что приспособлен подавляющим опухоль белком ZMYND11. Белок со своей стороны блокирует активацию генов», сообщил Ши. «Это – совершенно верно тип совместного действия, предсказанного кодовой догадкой гистона».
Methylation, приложение группы метила к гену либо другим типам и белку модификаций гистона вычисляют эпигенетическими факторами, каковые изменяют поведение гена, не изменяя его кодирование ДНК.Ши и коллеги нашли, что белок, что ZMYND11 «просматривает» поменянный гистон H3.3, соединяя с ним, где метил тримарана химическая несколько связывает с H3.3.
От этого положения сообщил Ши, ZMYND11 мешает шагу в активации генов, названной удлинением, замедляя рост рака.Выражение ZMYND11 сокращает опухоли у мышей
Широкий структурный анализ установил, что комбинация zmynd11-methylated H3.3 сидит на корточках в ДНК гена.«Мы знали, что ZMYND11 был подавителем опухоли кандидата, по причине того, что он вниз отрегулирован при многих людских случаях рака, включая рак молочной железы», сообщил Ши.
Сверхвыражение ZMYND11 в клеточной линии остеогенной саркомы и тройной отрицательной клеточной линии рака молочной железы затормозило рост опухоли. Версии ZMYND11, что не имел возможности связать с trimethyl группой на H3.3, не подавили рост раковой клетки либо выживание.В модели мыши тройного отрицательного рака молочной железы мыши ввели с раковыми клетками, что у сверхспециального ZMYND11 были количества опухоли меньше чем 50 кубических миллиметров, тогда как у мышей контроля и введенных с клетками, высказывающими ZMYND11, несовершенный для закрепления с группой метила, были количества опухоли в пределах от 150 – 400 кубических миллиметров в восемь недель.В то время, когда исследователи снесли ген ZMYND11 в клеточной линии остеогенной саркомы, они нашли, что 268 генов увеличили выражение, тогда как 370 генов были вниз отрегулированы.
Предстоящий анализ продемонстрировал, что кое-какие активированные гены были обогащены при мелкоклеточном раке легких и других продвигающих рак дорогах.Это указало на роль и в репрессии и в активации транскрипции генов.Связанный с более долгим выживанием для тройных отрицательных больных раком молочной железыАктивация генов начинается, в то время, когда транскрипционный фактор соединяется с регионом покровителя гена.
Фермент звонил, полимераза II тогда проходит ДНК гена как застежка-молния, просматривая ДНК, дабы произвести берег РНК, процесс, названный удлинением. Это заканчивается, в то время, когда полимераза поражает сигнал остановки гена.Так как их структурное изучение продемонстрировало комбинацию ZMYND11/H3.3, локализованную в ДНК гена, а не ее регионе покровителя, команда выдвинула догадку, что это совершенно верно настраивает экспрессию гена на протяжении удлинения вместо того, дабы функционировать как релейный выключатель в регионе покровителя гена.Последующие опыты продемонстрировали, что полимераза была более активной в генном теле, в то время, когда ZMYND11 был подавлен, в особенности на генах это запрещенный ZMYND11.
Анализ уровней ZMYND11 в опухолях 120 тройных отрицательных больных раком молочной железы продемонстрировал, что у тех с большим уровнем белка была 80-процентная возможность выживания в течение 10 лет, тогда как у тех с низкими уровнями была 50-процентная возможность.Исследователи интересуются предстоящим объяснением подробных механизмов, которыми ZMYND11 руководит удлинением транскрипции.
«Не смотря на то, что мы знаем, что ZMYND11 руководит полимеразой РНК II взаимоотношений путешествия в генном теле, мы все еще не знаем, как данный белок, что физически не взаимодействует с полимеразой II, в действительности достигает этого регулирования», сообщил Ши.«Следующая вещь сделать пребывает в том, дабы произвести модель мыши нокаута для потом в естественных условиях анализа, в то время, когда конечная цель отечественного изучения обязана переместиться от скамейки до места у кровати, и создание модели мыши есть главным шагом на протяжении этого продолжительного путешествия», сообщил Ши.